Ketamin er et lovende anestesimiddel for depresjon

Innlegget er oppdatert 21.februar 2020 kl 11:31. med Lowan Stewarts interessekonflikter, som følge av at lesere hadde etterlyst denne informajsjonen som ikke ble oppgitt av artikkelforfatteren ved innsending av artikkelen:

Lowan Stewart er medisinsk ansvarlig lege for AxonKlinikken og Santa Fe Ketaminklinikk som tilbyr ketaminbehandling. 

 Innlegg: Andreas Wahl Blomkvist, lege i allmennmedisin, styremedlem i Norsk forening for psykedelisk vitenskap
Lowan Stewart, spesialist i akuttmedisin, overlege og medisinsk rådgiver for PsykForsk, Sykehuset Østfold HF

SPRAVATO, EN nesespray innholdende esketamin, har fått markedsføringstillatelse i Norge mot behandlingsresistent depresjon. Det lover godt for en psykisk lidelse med høy sykdomsbyrde og der behandlingstilbudet synes å være utilstrekkelig for hver tredje pasient. I kronikken «Narkotika mot depresjon?» av psykiater Erling G. Hillestad manes det i stedet til bekymring.

Hillestad skriver som om ketamin er det samme som esketamin, men det er i virkeligheten en blanding av to molekyler som er speilbilder av hverandre: arketamin og esketamin. Han ser heller ikke ut til å vite at stoffet ikke er å finne på narkotikalisten, eller at det skiller seg vesentlig i både virkning og bivirkning fra øvrige «narkotiske midler» som han forsøker å sammenligne det med.

DOKUMENTERT EFFEKT. Ketamin er et anestesimiddel som har vært i omfattende bruk i over 40 år. Siden årtusenskiftet er det blitt publisert over 25 randomiserte kliniske studier som har dokumentert en hurtigvirkende antidepressiv effekt etter én enkelt subanestetisk dose ketamin, med effektvarighet i gjennomsnittlig én til to uker. For noen varer effekten mye lenger. Kliniske studier (Philips 2019 og aan het Rot) og erfaring tilsier at gjentatte behandlinger forsterker og opprettholder den antidepressive effekten.

Metaanalyser av studier inntil 2015 (se McGirr 2015, Han 2016, Fond 2014 og Lee 2015) viser en effektstørrelse som langt overgår hva tradisjonelle antidepressiva har å by på – midler som gjerne bruker flere uker på å oppnå effekt. Selv hos behandlingsresistente pasienter responderer omkring halvparten med ketamin. Basert på dette har FDA utpekt behandlingen som «Breakthrough Therapy» og ketamin er ifølge den tidligere direktøren av National Institute of Mental Health, Thomas Insel, kanskje det «viktigste gjennombruddet i depresjonsbehandling på flere tiår».

TILLEGGSEFFEKT. Hillestad hopper bukk over denne litteraturen og ser utelukkende på de tre randomiserte kliniske studiene som ligger til grunn for EMAs godkjennelse av Spravato (esketamin). Hillestad mener den kliniske effekten, som for øvrig er vel så god som de antidepressivene han formentlig forskriver i det daglige, er liten og av tvilsom betydning. Han nevner ikke at studiene har sammenlignet esketamin med placebo ved samtidig oppstart av antidepressiva.

Den dokumenterte effekten er altså en tilleggseffekt til antidepressiva. Hillestad overser også en stor randomisert dobbeltblindet langtidsstudie (Daly 2019) på omkring 300 pasienter som dokumenterte at blant pasientene som responderte på behandling, ble risikoen for tilbakefall av depresjon, tross at de stod på antidepressiva, betydelig redusert med esketamin.

IKKE ET «KOSEDOP». Langt på vei insinuerer Hillestad at ketamins effekt er en uspesifikk «ruseffekt» og ikke egentlig en antidepressiv virkning. «Sannsynligvis er det mange som bruker narkotiske midler for å komme seg gjennom vanskelige perioder», skriver han.

Dette er virkelighetsfjernt, i all den tid ketamin ikke er noe sløvende kosedop, slik alkohol, benzodiazepiner eller opioider kan være. Dessuten har kliniske studier (Murrough 2015 og Grunebaum 2018) allerede sammenlignet ketamin med aktiv rusgivende placebo (midazolam) og dokumentert en overlegen antidepressiv effekt i størrelse og varighet med ketamin. Man har til og med sammenlignet ketamin med elektrosjokkbehandling (Ghasemi 2014 og Basso 2020) og funnet likeverdig effekt.

RISIKO. Hillestad viser til syv registrerte dødsfall i studiene om esketamin. To døde av hjertesykdom, to av ulykker og tre av selvmord som Hillestad mener – i motsetning til myndighetene og forskerne – kan knyttes til esketamin. Selv hvis bekymringen medførte riktighet og en årsakssammenheng kunne sannsynliggjøres, er tilsvarende risiko for antidepressiva likedan, hvor vi ser økt risiko for selvmordstanker, selvmordsadferd, voldelig adferd og agitasjon, særlig hos yngre.

Heldigvis har vi kontrollerte studier som har undersøkt ketamins innvirkning på selvmordstanker. Metaanalyser av disse studiene viser en hurtig (innen ett døgn) reduksjon i selvmordstanker, som i hvert fall til dels ser ut til å være uavhengig av den antidepressive effekten (Wilkinson 2018 og Witt 2020).

Når vi forholder oss til bivirkninger som faktisk kan tilskrives ketamin, har disse overveiende vist seg å være milde til moderate, doseavhengige og forbigående i natur. Som en kunnskapsoppsummering konkluderer, er medisinsk bruk av ketamin «bemerkelsesverdig trygt» (Tyler 2017).

Hillestad trekker likevel frem risiko tilknyttet rusbruk med ketamin. Ketamin er et sjeldent brukt rusmiddel, og siden omgivelser, omstendigheter og doseringer er helt annerledes enn ved medisinsk bruk, er en slik sammenligning søkt. Men selv hvis vi godtar sammenligningen, er ikke risikoen større enn den vi ser med alkohol. Dette nevner ikke Hillestad når han viser til en grov analyse av en britisk forskningsgruppe (Nutt 2007)som rangerte farligheten av ketamin på sjetteplass, og nevner at amfetamin, ecstasy og cannabis er rangert lavere.

JA TIL LOVENDE METOIDER. Hillestad nevner ikke at alkohol rangeres høyere enn ketamin i den nevnte studien, eller at den samme britiske forskningsgruppen (Nutt 2010)

har foretatt en mer metodisk robust undersøkelse av ulike rusmidler og landet på at ketamin er tryggere enn eksempelvis cannabis, amfetamin og benzodiazepin. Denne rangeringen er også bekreftet av andre ekspertgrupper (van Amsterdam 2010)

Vi er naturligvis enig med Hillestad i at behandlingen må gis under kontrollerte omstendigheter og være basert på en kritisk nytte-/kostnadsanalyse. En slik analyse må imidlertid også inkorporere konsekvensene av ikke å tilby behandling.

Dersom vi ser på sykdomsbyrden og dagens behandlingstilbud, er det naturlig å ønske nye lovende behandlingsmetoder velkommen.

Oppgitte interessekonflikter: Lowan Stewart er medisinsk ansvarlig lege for AxonKlinikken og Santa Fe Ketaminklinikk, som tilbyr ketaminbehandling. Dagens Medisin gjør oppmerksom på at forfatterne opprinnelig oppga «ingen interessekonflikter", men at redaksjonen mottok ovenstående tilleggsopplysninger om Lowan Stewart i etterkant, etter å ha mottatt leserreaksjoner. Denne fotnoen er derfor oppdatert - fredag 21. februar kl. 11:47-2020.