Hver fjerde uten ASA-effekt

Disse foreløpige resultatene fra en større studie om effekten av blodplatehemmende behandling ble presentert på «Euro Thrombosis Summit 2009» - det europeiske trombosesymposiet som arbeidsgruppen for trombose i European Society of Cardiology arrangerte i Oslo i begynnelsen av oktober.
Lettet på sløret
Indremedisiner og stipendiat Alf Åge R. Pettersen, som arbeider ved hjertemedisinsk avdeling på Oslo universitetssykehus, Ullevål/ Senter for klinisk hjerteforskning, lettet da litt på sløret og presenterte noen av resultatene så langt fra ASCET-studien «The Aspirin non-responsiveness and clopidogrel endpoint trial», den første prospektive, randomiserte studien på dette området. (1)
Acetylsalisylsyre har i en årrekke blitt brukt for å forebygge ny hjerte- og karsykdom ved å gjøre blodplatene (trombocyttene) mindre klebrige, og flere studier har vist en reduksjon i antall kardiovaskulære hendelser hos pasienter som er etterbehandlet med dette medikamentet. Til tross for dette får mange pasienter en ny blodpropp eller en annen trombotisk hendelse.
Noe av årsaken til dette delte Pettersen med de 160 europeiske hjertespesialistene og forskerne som deltok på symposiet.
Enda verre blant røykerne
I ASCET-studien ble ett tusen pasienter med stabil, symptomatisk koronar hjertesykdom - bekreftet ved koronar angiografi - tilfeldig delt inn i to like store grupper som daglig ble behandlet med enten Albyl-E (acetylsalisylsyre) 75 mg eller Plavix (clopidogrel) 75 mg.
Ved randomisering ble pasientene klassifisert som enten ASA-respondere eller non-respondere. Alle hadde da blitt behandlet med asetylsalisylsyre som eneste platehemmer i minst én uke.
Foreløpig resultater viser at ved randomisering hadde 26 prosent av pasientene ikke tilstrekkelig blodplatehemming av acetylsalisylsyre. Denne andelen var den samme for kvinner og menn og for diabetikere og ikke-diabetikere.
Røykere hadde imidlertid en vesentlig mindre effekt av forebyggende behandling med acetylsalisylsyre enn ikke-røykere. - Hver tredje røyker hadde ikke effekt av acetylsalisylsyre, så dette er enda et argument for å stumpe røyken, sier Pettersen til Dagens Medisin.
Mangler kliniske data
En rekke laboratorierapporter har tidligere vist at opptil 40 prosent av ASA-behandlede pasienter ikke oppnår tilfredsstillende platehemming av acetylsalisylsyre, noe som har gitt oss begrepene ASA-resistens, «aspirin non-responsiveness» eller «residual platelet reactivity». Dette er et utrykk for at blodplatene kleber seg til hverandre til tross for behandling, såkalt blodplatereaktivitet.
- En rekke observasjonelle studier tyder på at gjenværende platereaktivitet hos pasienter som behandles med acetylsalisylsyre, medfører en økt risiko for ny trombotisk sykdom, som for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag, forteller Pettersen.
Det har så langt ikke vært publisert prospektive, randomiserte studier som belyser den kliniske betydningen av ASA non-responsiveness. Når ASCET-studien er ferdig sommeren 2010, vil man vite mer, blant annet om den prognostiske betydningen av ikke å oppnå god platehemming av ASA. Da blir det klart om pasientens blodplatereaktivitet ved randomisering kan relateres til toårsrisikoen for å rammes av ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerneslag eller død.
- Vi vil også se om behandling med clopidogrel er bedre for de pasientene som ikke oppnår god platehemning av acetylsalisylsyre, sier stipendiaten.
Han forteller at resultatene fra to andre pågående studier - ITALIC og ADRIE - også kan bidra til ny innsikt på dette området.
Blodplatetesting
Det er foreløpig ukjent hva som er korrekt behandling av de pasientene med hjerte- og karsykdom som ikke har slik forbyggende effekt av acetylsalisylsyre. Det har så langt derfor ikke vært aktuelt, annet enn gjennom kliniske studier, å ta blodplatetester for å identifisere disse pasientene.
Men dette kan det bli en endring på når Pettersen og hans forskerkolleger presenterer de endelige resultatene fra ASCET-studien.
- Dersom vi kan identifisere pasienter med økt risiko for trombotisk sykdom og gi behandling som reduserer denne risikoen ved å teste blodplatereaktivitet, kan dette bli et viktig verktøy i klinisk arbeid, mener Pettersen.
Han forteller at laboratoriebestemmelse av blodplatefunksjonen tradisjonelt har vært tidkrevende og tungvinn, men at det har kommet flere nye tester som er enkle i bruk og som gir svar i løpet av kort tid.
Behandler ut ifra risiko
- Hva er status for blodplatehemmende behandling?
- I dag gir vi blodplatehemmere som clopidogrel og acetylsalisylsyre til pasienter ut ifra den risikogruppen de tilhører, ikke basert på den enkelte pasients individuelle effekt av medisinene. Etter et hjerteinfarkt, eller etter stentbehandling, får pasienten som regel både acetylsalisylsyre  og clopidogrel i opptil ett år før man slutter med clopidogrel og fortsetter med livslang  ASA-behandling, svarer Pettersen.
- Hvordan virker ASA og clopidogrel på blodplatene?
- Begge medikamentene hemmer blodplatenes evne til å aktiveres og dermed reduseres også deres evne til å danne blodpropp. De hemmer imidlertid platene via forskjellige mekanismer.
Clopidogrel er et prodrug som først blir biologisk aktivt etter metabolisering i leveren. Det skjer mye forskning omkring den variable og uforutsigbare effekten av clopidogrel. Blant annet er det slik at genetiske forskjeller og interaksjoner med andre medikamenter kan ha betydning for effekten av dette medikamentet. Det finnes også studier som viser at høyere doser av clopidogrel gir en bedre og mer pålitelig platehemmende effekt.
- Hva vet man om effekten av clopidogrel sammenlignet med andre platehemmere?
- Acetylsalisylsyre og clopidogrel har en omtrent like god tromboseforebyggende effekt hos hjertepasienter. Vi har imidlertid nå fått nye, mer effektive blodplatehemmere. Både prasugrel og ticagrelor har vist seg å gi bedre platehemming enn clopidogrel (2,3,4), fremholder stipendiaten.
Blødningsrisiko
- Er det noen ulemper med å bruke de mest effektive medikamentene?
- Blodplatehemmende behandling gir økt blødningsrisiko. Mer effektive medikamenter eller høyere doser av de medikamentene kan redusere risikoen for nye hjerteinfarkt eller hjerneslag, men samtidig viser også de store studiene som er gjort på dette området, at risikoen for alvorlige blødninger øker.  Denne risikoen må vi alltid ta med i vurderingen når vi behandler pasienter, svarer Pettersen.
Blant annet er det slik at noen pasientgrupper har større blødningsrisiko enn andre, som for eksempel eldre pasienter med lav kroppsvekt og pasienter med nyresvikt.
Håper på skreddersøm
Han sier det i fremtiden kan bli aktuelt å tilpasse behandlingen etter den enkelte pasients blodplatefunksjon.
- Vi håper at vi ved hjelp av den blodplateaktiviteten som vi måler hos den enkelte pasient, kan «skreddersy» den blodplatehemmende behandlingen - både når det gjelder valg av medisiner, doser og varighet, slik vi gjør ved det med kolesterolsenkende medisiner, diabetes-, blodtrykks- og antikoagulasjonsbehandling, poengterer indremedisineren.
Han sier at målet er å gi en platehemmende behandling som forebygger trombotiske hendelser mer effektivt, men dette må gjøres på en slik måte at man samtidig unngår unødig blødningsrisiko.
INTERESSEMELDING:
ASCET-studien, som er finansiert av Helsedirektoratet og Rikstrygdeverket, utgjør en del av Alf Åge Pettersens doktorgradsarbeid, som er finansiert av Nasjonalforeningen for folkehelsen. Nå er han ansatt ved hjertemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål som forskningsstipendiat og assistentlege
Alf Åge R. Pettersen: Ingen oppgitte interessekonflikter.
REFERANSER:
Pettersen AA, Seljeflot I, Abdelnoor M, Arnesen H. Unstable angina, stroke, myocardial infarction and death in aspirin non-responders. A prospective, randomized trial. The ASCET (ASpirin non-responsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial) design.Scand Cardiovasc J. 2004 Dec;38(6):353-6.
CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. Epub 2007 Nov 4.
Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. Epub 2009 Aug 30.

- Bør brukes bare ved sterk risiko

- Blødningsfaren ved acetylsalisylsyre er ikke ubetydelig, slik at dette medikamentet bør forbeholdes de pasientene som har ekstra stor risiko for å få en ny hjerte- og karhendelse.
Det er professor Eivind Meland, lederen av referansegruppen for forebygging av hjerte- og karsykdom i allmennpraksis i Norsk forening for allmennmedisin, som på denne måten kommenterer de foreløpige resultatene fra ASCET-studien.
- ASCET-studien var en studie på pasienter med hjerte- og karsykdom. Hos slike pasienter vil det være viktig å bruke medikamentet. Det vil også være viktig å identifisere dem som ikke har nytte av det, utdyper han.
Brukt ny måleteknologi
Meland sier at det tidligere er påvist en viss resistens mot acetylsalisylsyre (ASA) blant pasienter med hjerte- og karsykdom.
- Er du overrasket over at hver fjerde hjertepasient ikke har tilstrekkelig effekt av acetylsalisylsyre?
- Det er brukt en ny teknologi for å måle restaktivitet i blodplatene, og vi vet vel strengt tatt ikke om den grenseverdien som er brukt, er den korrekte, svarer han.
Professoren har merket seg at forskerne valgte å legge den såkalte avkuttingsverdien (grenseverdien) i en frisk befolkning på 95 prosent, og da fant de at 25 prosent av hjertepasientene ikke hadde effekt av ASA. Han sier at grenseverdiene er skjønnsmessig satt og bestemmer hvor mange som trenger tillegg av for eksempel clopidogrel.
- De data som nå er lagt frem, er foreløpige, og vi venter på resultater om sykdom og død, svarer Meland, som til daglig er professor i Gruppe for allmennmedisin ved Institutt for samfunnsmedisin ved Universitetet i Bergen.
Bør være tilbakeholdne
Eivind Meland viser til de faglige retningslinjene (1), som tilsier at leger skal være tilbakeholdne med å gi ASA som primærprofylakse mot hjerte- og karsykdom.
- Acetylsalisylsyre bør brukes i bare begrenset grad, ikke minst på grunn av blødningsfaren. Dersom det skal benyttes, må det brukes bare til pasienter med svært høy risiko. Spesielt gjelder dette kvinner, som har lavere risiko for hjerte- og karsykdom enn menn, understreker Meland, som også er spesialist i allmennmedisin.
- Hva med å gi ASA til dem som allerede har en hjerte- og karsykdom?
- Platehemmende behandling i sekundær profylakse er udiskutabelt effektiv forebyggelse, og her vil det være viktig å kunne identifisere dem som har resistens mot acetylsalisylsyre. Det er imidlertid verdt å merke seg at målet på restaktivitet i platene er et kontinuerlig mål. Avhengig av hvor en setter avkuttingsverdien, kan en i prinsippet definere 50, 70 eller 90 prosent av pasientene som resistente. Det vil ha store konsekvenser for dem som betaler og dem som tjener penger på medisinsalg, poengterer professoren.
REFERANSE:
Nasjonale Retningslinjer for individuell primærforebygging av hjerte- og karsykdommer, Helsedirektoratet, 04/2009.
Temabilag: Allmennlegen, Dagens Medisin 21/09