– Det største gjennombruddet innen MS på tyve år

Studien er publisert i det generellvitenskapelige tidsskriftet Science og viser kort forklart at Epstein-Barr-viruset (EBV) er hovedårsaken til at multippel sklerose (MS) utvikles.

Bak artikkelen står to førsteforfattere fra Norge, Marianna Cortese og Kjetil Lauvland Bjørnevik, som begge forsker i forskningsgruppen til professor Alberto Ascherio ved Harvard-universitetet. Forskningsgruppen forsker på bakenforliggende årsaker til flere nevrologiske sykdommer.

32-ganger forhøyet risiko
I den omtalte studien undersøkte forskerne blodprøver fra 955 amerikanske militære som fikk MS. 801 av dem hadde tilgjengelige blodprøver for EBV-analyser, og de kunne vurderes opp mot blodprøver fra 1566 friske kontroller.

Etter å ha analysert prøvene, fant forskningsgruppen fra Harvard en 32-ganger økt risiko for å utvikle MS etter Epstein-Barr-infeksjon.

Forskerne skriver at dette er mange ganger høyere enn noen annen kjent risikofaktor for sykdommen, og de konkluderer med at viruset, eller immunrespons mot viruset, sannsynligvis er hovedårsaken til MS.

Funnet har fått gigantisk oppmerksomhet og er omtalt i aviser og tidsskrifter verden rundt.

– Overveldende
Førsteforfatter og lege Marianna Cortese, har en doktorgrad i epidemiologi fra Universitetet i Bergen (UiB) og jobber som forsker ved Harvard-universitetet. Hun forteller at responsen på artikkelen har vært helt overveldende.

– Jeg håper dette vil utgjøre en stor forskjell og at det fører til bedre utvikling av behandlinger, og – en dag – en vaksine. Da jeg startet med å forske på MS i Bergen, ville jeg aldri ha drømt om å komme med et slikt forskningsbidrag, sier Cortese til Dagens Medisin.

Hun forteller at forskerne har mottatt epost fra folk som vil takke dem, og fra personer som er engstelige etter å ha hatt alvorlig mononukleose.

– Ettersom EBV er noe nesten alle har, og mononukleose er noe mange har, er det altså fortsatt en lav risiko for å få MS, selv om man har hatt mononukleose, presiserer Cortese.

– Kort oppsummert kan vi si at MS sannsynligvis er en uvanlig komplikasjon fra en EBV-infeksjon. EBV ser ut til å være hovedgrunnen til at sykdommen utvikles. Dette er en type påstand som vi sjelden kan komme med som epidemiologer, sier Cortese.

MS-pasienter uten EBV
35 av de fremtidige MS-pasientene i kohorten på 801 var EBV-negative ved første prøve. Det samme gjaldt 107 av kontrollene.

Å etterforske hvordan det gikk med de 35 pasientene som ikke testet positivt for viruset, var nøkkelen, forklarer førsteforfatter Kjetil Lauvland Bjørnevik. Han er lege og epidemiolog og har doktorgrad fra Universitetet i Bergen. Nå jobber han som forsker ved Harvard-universitetet og har en bistilling ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin på UiB.

– Hovedgruppen vi undersøkte i studien, var disse personene. 34 av de 35 fikk EBV-smitte før de fikk tegn på MS. Dette gir et tydelig signal om en kausalsammenheng, sier Bjørnevik til Dagens Medisin.

Bjørnevik presiserer at sekvensrekkefølgen er ekstremt viktig for å forske på tematikken, fordi man ikke kan undersøke kausalsammenhengen etter sykdomsdebut av MS.

– Dersom du hadde gjennomført en studie hos MS-pasienter og funnet at alle pasienter er positive for EBV, kan du ikke konkludere med om de fikk viruset før eller etter MS-sykdommen.

Forskerne forklarer i artikkelen at den siste personen kan ha blitt smittet av viruset etter at siste blodprøve ble tatt, men før vedkommende fikk diagnosen, at vedkommende ikke dannet antistoff – eller at hen ble feildiagnostisert.

Ti millioner personer
Om lag 95 prosent av befolkningen i Norge har hatt Epstein-Barr-viruset, som for noen fører til mononukleose (kyssesyken) i ungdomsalderen – en sykdom som tidligere har vært assosiert med multippel sklerose.

Blodprøvene fra militæret var tatt som ledd i hiv-screening. Totalt omfattet forsvars-biobanken fra USA ti millioner personer og over 62 millioner blodprøver.

Blodprøvene studien tar utgangspunkt i, ble tatt med intervaller fra da soldatene ble innrullert i forsvaret, en i midten og en så nært MS-diagnosen som mulig. De fleste som var inkludert, tok første blodprøve før de var 20 år. Slik undersøkte forskerne om personene i studien var blitt smittet med EBV før MS-sykdommen utviklet seg.

Bjørnevik peker på at man trenger et massivt datamateriale for å finne personer som ikke har EBV-antistoff, og som senere utvikler MS.

– I en database på ti millioner mennesker og over 60 millioner prøver, koker det ned til 35 pasienter for å finne dem som var EBV-negative. Så vidt meg bekjent finnes det ikke andre databanker i verden med repeterte blodprøver i en såpass stor populasjon av unge voksne, anfører han.

Observerte relevant gruppe
Marianna Cortese forklarer at idéen om å undersøke dem som først var EBV-negative, som senere skulle utvikle MS, stammer fra grunntanken om å ville lage en studie som ligner mest mulig på et randomisert forsøk.

– 95 prosent av alle i en populasjon er EBV-positive. Så å finne personer som ikke har hatt EBV i tyveårsalderen, og i tillegg utvikler MS, er tilnærmet umulig. I dataene fant vi cirka 1000 av ti millioner som utviklet MS. Av dem var 35 negative for viruset i begynnelsen av militærtjenesten. Siden begge tilstandene er så sjeldne, kan det være vanskelig å studere kausaleffektene av EBV.

Hun peker på at man etter gullstandarden for kliniske studier i et randomisert forsøk derfor måtte ha hatt barn i en klinisk setting hele livet, for så å infisere en gruppe med EBV for å undersøke seneffektene av sykdommen. Scenarioet har åpenbare praktiske og etiske utfordringer som gjør en slik studie umulig. 

«Stort»
Kjell-Morten Myhr har veiledet Marianna Cortese i hennes doktorgrad ved UiB, i tillegg til at han var biveileder for Kjetil Bjørnevik da han avla doktorgraden sin i Bergen. 

Han er henrykt over forskningsgjennombruddet.

– Dette er stort. Vi har lenge visst at det var en sammenheng, men ikke hatt så tydelige resultater. Det blir veldig spennende å se hvordan dette kan tas videre, sier han til Dagens Medisin. 

Prestisjetidsskrift
Myhr er klar på at å få publisert et grunnleggende funn om multippel sklerose i Science, er en stor annerkjennelse. 

– Dette er omtrent det høyeste rangerte tidsskriftet du kan få publisere i innen MS-forskning. Tidsskriftet presenterer all type vitenskap, og er ved siden av Nature et av tidsskriftene i verden som er høyest rangert. Tidsskriftet velger ut hva som er viktig, på tvers av vitenskapsområder. At det er interessant for alle forskere, gjør dette stort.

– Neste trinn blir nå å bekrefte dette funnet, og se om vi kan påvirke EBV-infeksjonen for å behandle sykdommen, sier Myhr.

– Det største funnet
Myhrs kollega ved Haukeland universitetssjukehus, UIB-professor Øivind Torkildsen, sparer heller ikke på superlativene. 

– Jeg mener dette er et av de største forskningsgjennombruddene som har skjedd de siste 20 årene innen MS-feltet. 

Han peker på at han og mange andre lenge har mistenkt EBV for å stå bak MS.

– Jeg har lenge informert pasientene mine om at jeg mistenker at dette viruset er årsaken til at de har fått MS. Nå har gruppen til Ascherio så og si bevist at det er riktig. Det er tilnærmet umulig å få MS uten viruset. At de får publisert dette i et så stort tidsskrift, gjør at det blir lagt merke til.

Torkildsen fremhever at en artikkel i Scientific American peker på at en sammenheng mellom lungekreft og røyking, da den ble stadfestet, ble satt til en 25-ganger forhøyet risiko. 

– De finner altså en sterkere assosiasjon mellom EBV og MS. Vi ser ellers aldri sånne tall når vi snakker om risikofaktorer. 

– Nå tror jeg letingen starter etter behandling som går direkte på viruset. Det har dessverre vært alt for lite søkelys på EBV i MS-forskningen de siste årene. Dette vil nå bli revitalisert.

Torkildsen peker på at det foreløpig ikke har vært gode insentiver for en EBV-rettet vaksinestrategi, fordi en slik vaksine ikke har vært viktig for noen store sykdomsgrupper. 

– Dersom vi kan unngå MS i hele befolkninger, har en slik vaksine en helt annen verdi, sier han.

Torkildsen roser studiens design med å følge opp EBV-negative personer som senere ble smittet med EBV, for deretter å beregne risiko for MS hos dem som ble smittet.

– De tok ut dem som ikke var infisert med EBV og fulgte dem opp for å se sammenhengen. På mange måter kan man kalle dette et naturlig eksperiment. Det er et genialt design – og det nærmeste man kommer en randomisert kontrollert studie. 

Går landet rundt
Forskningsartikkelen i Science har også blitt delt rundt på nevrologisk avdeling ved Oslo universitetssykehus (OUS) den siste uken. Avdelingsleder og UiO-professor Hanne Flinstad Harbo ved Nevrologisk avdeling på OUS mener studien som er publisert vil få stor betydning for forskningen på MS.

Hun får støtte fra overlege og forsker Gro Owren Nygaard ved OUS.

– Min reaksjon er at dette er kjempespennende, og det er et mulig vendepunkt i hvordan vi forstår MS som sykdom. Hvor dette tar oss i forskningen, er ikke godt å si foreløpig, sier Nygaard til Dagens Medisin.

– Vi må undersøke om det å angripe EBV, er noe vi kan gjøre for å hindre MS eller for å behandle sykdommen. Kanskje man bør innføre en vaksine mot EBV, eller akuttbehandle alle som får mononukleose. Eller vi bør gi antiviralia til dem som får MS? Kanskje den beste behandlingen fremdeles er effektiv sykdomsbegrensende behandling med immunmodulerende legemidler.

Hun fremhever at dersom MS kommer av et virus, bør sykdommen også være mulig å utrydde. 

– Samtidig er det viktig at vi tydeliggjør at det ikke er slik at alle som får mononukleose får MS. Sykdommen er en sum av flere risikofaktorer.

Overlege og UIO-professor Elisabeth Gulowsen Celius mener funnene er svært interessante, og er ikke overrasket.

– Jeg tror det er riktig konklusjon at EBV er ledende årsak til MS, og at en aktivering av EBV er involvert i utløsning av sykdommen.