«Sultende» kreftceller kan bli mål for immunterapi

Det er Johanna Olweus, Morten Milek Nielsen og Maarja Laos ved seksjon for kreftimmunologi, Institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus, som har jobbet sammen med nederlandske forskere. Sammen har de publisert en artikkel som beskriver arbeidet i det prestisjetunge tidsskriftet Nature som ble publisert 9. mars.

«Sultes» for tryptofan
Alle celler, også kreftceller, forbruker aminosyrer for å bygge proteiner. Det bygges nye proteiner i cellene hele tiden.

– Vi har undersøkt hva som skjer når kreftceller «sultes» for aminosyren tryptofan, og hvordan dette endrer interaksjonen mellom cellene og immunforsvaret, sier Johanna Olweus, forsker og professor ved Oslo universitetssykehus (OUS) og Universitetet i Oslo (UiO).

Aminosyrer er organiske molekyler og byggemateriale i alle levende celler. Tryptofan er en av de 20 viktigste aminosyrene som brukes som byggemateriale for proteiner i levende organismer.

– Når det blir for lite av en slik aminosyre, i dette tilfellet tryptofan, vil kreftcellene finne nødløsninger for å sikre overlevelse.

Gjenkjenner translasjonsfeil
Forskningsgruppen ved the Netherlands Cancer Institute, som ledet prosjektet, oppdaget at kreftcellene i slike tilfeller i stedet kan bruke en aminosyre som ligner, fenylalanin.

Dette endrer sammensetningen av proteiner som egentlig skulle inneholde tryptofan i kreftcellene. Alle celler viser kontinuerlig fragmenter av proteiner som befinner seg inne i cellen, på utsiden.

Når proteinfragmentene endres, kan disse potensielt oppfattes som fremmede av immuncellene.

Vårt DNA koder for våre proteiner. Skal et gen aktiveres, må cellen først oversette koden til mRNA, som så translateres – «oversettes» – til aminosyrer. Aminosyrene settes deretter sammen til en kjede som foldes til et protein.

– Er det benyttet en annen aminosyre, er det en teoretisk mulighet for at immuncellene kan gjenkjenne denne endringen. En slik endring i proteinsekvensen kaller vi translasjonsfeil. Jo større feilen er, desto mer sannsynlig er det at den oppdages, sier Olweus.

– Vi viste at hvis denne translasjonsfeilen oppstår, kan immunceller, såkalte T-celler, gjenkjenne de endrede proteinfragmentene som fremmede, forteller Morten Milek Nielsen, forsker i Johanna Olweus´ forskningsgruppe.

Angrepspunkt
Olweus sier at dette er en mulighet.

– Man har tidligere trodd at immunceller først og fremst gjenkjenner feil i proteinsekvensen som skyldes mutasjoner i DNA, såkalte neoantigener. Translasjonsfeil, som altså gir feil i proteinsekvensen etter at genet er avlest, utgjør derfor en helt ny mekanisme for dannelse av neoantigener, som ikke kan oppdages ved gensekvensering.

Hun forklarer at dette også potensielt kan forklare hvorfor det på individnivå er ganske dårlig sammenheng mellom mutasjonsfrekvens i en kreftsvulst og sannsynlighet for at en pasient skal ha effekt av immunterapi, såkalt checkpoint-hemming.

– En fordel med neoantigener som skyldes translasjonsfeil, kan være at de i langt større grad kan forutsies enn neoantigener som skyldes mutasjoner. Det betyr også at de kan gå igjen i mange kreftpasienter og utgjøre felles mål ved kreftbehandling.

Til forskjell vil DNA-mutasjoner i all hovedsak være unike for den enkelte pasient, det vil si at det er vanskelig å målrette behandling mot dem fordi behandlingen må skreddersys for hver enkelt pasient.

– I kreftbehandling er det ønskelig med angrepspunkter som i størst mulig grad er unike for kreftcellene. Hvis ikke, kan man få bivirkninger ved at normale celler også angripes og drepes. Samtidig er det ønskelig å finne angrepspunkter som går igjen i mange pasienter, slik at man kan designe behandling som kan komme større grupper til gode, forteller Nielsen.

– Disse translasjonsfeilene kan brukes som angrepspunkt for immunsystemet og muligens i fremtidig immunterapi, sier Olweus.