Studie reiser spørsmål om paracetamol og immunterapi

Mange pasienter med fremskredet kreft opplever smerte og benytter paracetamol for å redusere plagene. Nå reiser ferske studieresultater spørsmål om det hyppig brukte legemiddelet kan ha en hittil ukjent virkning på kreftbehandling.

Resultatene ble lagt frem på den amerikanske kreftkongressen ASCO 2022 i Chicago i starten av måneden og inngår også i en artikkel som nylig ble sendt inn til det prestisjetunge Annals of Oncology. Artikkelen er ikke publisert, men lagt ut i «pre-proof»-versjon. Det betyr at artikkelen er fagfellevurdert og akseptert til publisering.

Funnene har så langt kun blitt omtalt på noen engelskspråklige nettsteder for medisinske nyheter, nettstedet Medscape og Healio.

De franske forskerne som står bak studien, skriver at acetaminofen, som er et annet navn på paracetamol, muligens kan ha en innvirkning på effekten av immunterapi i kreftpasienter.

Forskerne advarer om at det bør utvises forsiktighet i bruken av paracetamol for pasienter som behandles med såkalte sjekkpunkthemmere.

– Jeg ble litt overrasket og skremt, sier overlege Oddbjørn Straume ved Haukeland universitetssjukehus om funnene.

– Paracet er noe vi bruker mye av i kreftbehandling. Dette må vi ta innover oss og vi må tenke nøye over hva vi skal gjøre videre.

Knyttes til lavere vaksinerespons

Bakgrunnen for at forskerne begynte å spørre seg om et vanlig smertestillende medikament kan påvirke behandlingen av kreftpasienter, er tidligere studier som har tydet på at paracetamol kan dempe immunresponsen av vaksiner. Det vil si at det kan gjøre at vaksinen blir mindre effektiv.

I likhet med vaksiner går immunterapi ut på å aktivere immunforsvaret.

Målet er å aktivere kreftpasientens eget immunforsvar til å angripe kreftceller for å stagge eller fjerne svulster. Gjennombruddet for behandlingsformen kom for alvor i 2011 da man for første gang kunne påvise at en sjekkpunkthemmer kunne forlenge livet til pasienter med føflekkreft (maligne melanomer).

Siden har denne typen legemidler blitt innført til behandling av en rekke ulike kreftformer.

Sjekkpunkthemmerne benyttes til å hemme utvalgte signalveier, det vil si å fjerne immunsystemets «bremser» slik at det oppdager og går løs på kreftcellene.

Undersøker tidligere studiedeltakere

De franske forskerne har gjort flere ulike undersøkelser på kreftpasienter med fremskredet sykdom. De har sett på pasienter som har deltatt i studier, foretatt testing av et fåtall friske personer og gjort museforsøk.

Pasientkohorter fra tre studier er inkludert. En av studiene omfattet 297 pasienter med fremskredet nyrecellekarsinom som fikk behandling med sjekkpunkthemmeren nivolumab.

Forskerne påpeker at analysene viser at pasientene i studien som hadde påviselige nivåer av paracetamol ved behandlingsstart, hadde signifikant dårligere totaloverlevelse (OS) enn pasienter uten påviselige nivåer av paracetamol. En gjennomgang av data fra en annen studie med like mange pasienter med ulike krefttyper, viste også en signifikant dårligere totaloverlevelse.

Totaloverlevelse er definert som tid fra behandlingsstart til død eller siste pasientkontakt.

Det er også foretatt en gjennomgang av blodprøver i en tredje studie med færre pasienter. Pasientene med påviselige nivåer av paracetamol levde kortere, men det var ikke en signifikant forskjell.

Overrasket over funn

– Det er slående at de finner så klare funn i de kliniske studiene når det gjelder redusert overlevelse for pasienter med påviselige paracet-nivåer, sier Oddbjørn Straume, som tillegg til å være overlege, er professor ved Universitetet i Bergen og leder for Norsk melanomgruppe.

Gruppen utarbeider blant annet retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer.

Til tross for noen begrensninger, mener overlegen at studien er et godt stykke arbeid.

– Forskerne har gått ganske bredt ut med tre forskjellige angrepspunkter – ulike kohorter med pasienter som er behandlet med immunterapi, en eksperimentell musemodell og blodprøver fra friske frivillige. Det er mange pasienter i studiene, og musemodellen viser at det er et rasjonale for å si at dette kan stemme.

Straume viser til at det fra før er kjent at prednisolon, et kraftig betennelsesdempende legemiddel, kan redusere effekten av immunterapi noe.

– Det er også kommet data på at antibiotikabruk som endrer tarmfloraen før oppstart immunterapi, kan ha en negativ effekt på effekten. Vi må være ydmyke nok til å innrømme at det fremdeles er mye vi ikke vet om immunterapi og hvordan man kan optimalisere behandlingen.

Han mener likevel ikke at resultatene om paracetamol per nå er nok til at det er aktuelt å endre retningslinjene for behandling.

– Men jeg vil nok tenke at jeg heretter vil være forsiktig med å bruke paracetamol, særlig i perioden ved oppstart av immunterapi.

Mangler informasjon

Professor og overlege Bjørn Henning Grønberg ved NTNU og St. Olavs hospital mener resultatene er tankevekkende. Han jobber og forsker på lungekreft, en krefttype hvor det også benyttes immunterapi i behandlingen.

– Det vil være naturlig at man vurderer nøye om en pasient trenger paracetamol hvis dette stemmer.

Skulle funnene stemme, vil det ha store implikasjoner, mener professoren. Han viser til at legene i noen tilfeller kan ha forventninger om behandlingseffekt som ikke innfris.

For at sjekkpunkthemmere skal fungere, må de feste seg til reseptorer på kreftsvulstene. For å finne pasientene som kan ha nytte av PD-L1-hemmere – som er den vanligste typen sjekkpunkthemmer – må svulstene undersøkes for å se om de har PD-L1-reseptorer.

– Kanskje kan dette forklare hvorfor noen av pasientene våre som har høyt PDL1-uttrykk, viser seg å ikke ha så god effekt av immunterapien som vi forventer. Vi har fortsatt ikke en god nok forståelse av hvorfor det fungerer på noen, men ikke på andre.

Det er likevel grunner til å være varsomme i tolkningen, mener han.

(artikkelen fortsetter under bildet)

IKKE TYDELIG: Professor og overlege Bjørn Henning Grønberg stiller seg flere spørsmål, blant annet om pasientene som brukte paracetamol kan ha hatt en dårligere prognose. Foto: Leni Aurora Brækhus

– Det er for meg ikke lett å se når i forløpet blodprøvene fra pasientene er tatt. Hvis det stemmer at de kun har tatt én prøve før oppstart av behandlingen, så er det ikke gitt at dette reflekterer bruken av paracetamol i hele perioden pasientene fikk immunterapi. Halveringstiden til paracetamol er kort, to til tre timer, og en eventuell negativ effekt vil vel begrenses til dem som bruker paracetamol i en større del av tiden de får immunterapi, sier professoren.

– Jeg klarer heller ikke å se at det er oppgitt hvorfor pasientene brukte paracetamol. Kan det være slik at de som brukte smertestillende, hadde mer avansert sykdom og dermed dårligere prognose i utgangspunktet?

– Sannsynlig med fortsatt bruk

Oddbjørn Straume mener også at det er en begrensning at studien er retrospektiv, at den tar utgangspunkt i data som allerede foreligger.

– Det vil ofte være større risiko for skjevheter i retrospektive studier, samtidig er det ofte der man starter. Noe jeg stiller meg litt undrende til, er at de gjør et poeng ut av at de baserer seg på en randomisert studie – Checkmate-025, men at de kun har analysert pasientene som fikk nivolumab og ikke det andre legemiddelet. Om man ser den samme effekten av paracetamol i kontrollarmen blir konklusjonen en helt annen. Vi kan håpe at dette kommer med i den endelige versjonen.

I artikkelen skriver forskerne at de mener det er usannsynlig at dataene skyldes bias (skjevheter) eller bakenforliggende faktorer som ikke er fanget opp. De peker blant annet på at bruken av paracetamol er avdekket ved hjelp av prøver av blodet til pasientene og ikke journalnotater, og at det er foretatt analyser for å kontrollere for eksempel for forekomst av spredning til skjelettet, som er en hyppig årsak til kreftrelaterte smerter.

– Man vil jo raskt lure på om pasientene som brukte paracetamol hadde mer utbredt sykdom eller mer smerter. De har forsøkt å kontrollere for andre faktorer og dette virker godt gjennomført, mener Straume.

Når det gjelder tidspunkt for måling av paracetamolnivå, mener Straume at det er forståelig at forskerne ikke har hatt andre data enn ved oppstart av behandlingen.

– Man kan jo ikke vite det, men det er sannsynlig at de som bruker paracetamol på dette tidspunktet har en større sannsynlighet for å bruke det videre.

Overlegen mener også at det kan være grunn til å tro at forholdene ved oppstart av immunterapi spiller en viktig rolle.

– Immunterapi er et relativt nytt felt innen onkologi, så det er mye vi ikke vet, men vi vet at behandlingslengde og dosering ikke ser ut til å være avgjørende for effekt av immunterapi, så sannsynligvis er nok forhold rundt oppstarten viktig.

Dersom legene må legge om behandlingen, er det ikke vanskelig å finne alternativer, påpeker professor Bjørn Henning Grønberg.

– Vi er lært opp til å bruke paracetamol først og så legge til opioider når dette ikke gir tilstrekkelig lindring. Hvis det er sånn at paracetamol har en negativ effekt på immunterapi, kan vi nok droppe det som basis i smertebehandlingen og gi lave doser opioider isteden.

Antok motsatt konklusjon

Immunolog og professor i medisin Anne Spurkland ved Universitetet i Oslo sier til Dagens Medisin at hun synes det er interessant at søkelyset rettes mot paracetamol.

– Vi vet at det er betennelsesdempende og febernedsettende, men det er all grunn til å sette spørsmålstegn ved om paracet også kan ha effekter vi ikke har tenkt på. Dette er jo et legemiddel som er mye brukt og sett på som «harmløst».

Selv hadde hun trodd at effekten ville være motsatt. Paracetamol reduserer produksjonen av prostaglandiner, smertefremkallende stoffer. Prostaglandiner kan virke hemmende på visse immunceller, T-cellene. Det er de samme cellene som immunterapien vil gjøre mer aktive.

– Jeg ville tenkt at immunterapien ville virke bedre når prostaglandiner fjernes. Men det er ikke det som ser ut til å skje.

Forskerne av artikkelen om immunterapi og paracetamol viser til at de ble inspirert til å gjennomføre sine undersøkelser av vaksinestudier.

Studier av barn som får paracetamol før vaksinering har vist dårligere produksjon av antistoffer, bekrefter Spurkland. Men det er vanskelig å konkludere om barna var dårligere beskyttet mot sykdom ettersom sykdommene det vaksineres mot er sjeldne.

– Selv om man nå har kjent til dette over flere år, er det jo ikke satt inn noen advarsel om dette. Det var også slik at også barna som hadde fått paracet hadde en immunrespons.

Spurkland håper at det nå vil forskes mer på tematikken.

– Dette er en påminnelse om at paracetamol, som har betennelsesdempende effekt, kan ha en større betydning enn vi har visst om. Det er all grunn til å følge opp dette.

Rettelse: I den første versjonen av denne saken sto det at artikkelen er lagt ut i en såkalt «pre-print»-versjon og ikke har gjennomgått fagfellevurdering. Det stemmer ikke. Artikkelen foreligger i «pre-proof»-versjon. Det betyr at artikkelen er fagfellevurdert og akseptert til publisering. Saken er rettet 05.07.2022, kl. 15:21.