Studier: Legemidler viser ikke effekt mot mulig årsak til Parkinsons sykdom

Typiske symptomer ved Parkinsons sykdom er langsomme bevegelser, stivhet og skjelving. Bevegelsesforstyrrelsen skyldes at dopaminproduserende nerveceller i området substantia nigra, som er en samling av pigmenterte celler øverst i hjernestammen, dør.

Hvorfor nervecellene dør er ikke kjent, men proteinet alfa-synuklein er pekt ut som en mulig årsak.

Studiene har fulgt pasientene som ble inkludert i mer enn ett år. Utfallsmålet var skalaen MDS-UPDRS, en samlet symptomskår bestående av klinisk nevrologisk observasjon og spørreskjema om subjektive plager, hvor høyere poengsum indikerer ytterligere svekkelse.

Medikamentene legemiddelstudiene har undersøkt er prasinezumab, finansiert av legemiddelselskapene Roche og Prothena Bioscience, og cinpanemab, finansiert av Biogen.

– Ingen av studiene finner effekt, sier Lasse Pihlstrøm, nevrolog og forsker ved Nevrologisk avdeling ved Oslo universitetssykehus.

– For enkel hypotese?

Alfa-synuklein er et protein som hoper seg opp i hjerneceller som rammes av Parkinsons sykdom.

– Alfa-synuklein-proteinet er det nervopatologiske kjennetegnet for Parkinsons sykdom. Det er lett å tenke at det man ser, er årsak til sykdommen og samtidig angrepspunktet behandlingen skal rettes mot.

SKUFFENDE: – Resultatene til disse studiene er en stor skuffelse, sier Lasse Pihlstrøm. Foto: Olav Heggø/Parkinsonforbundet

Pihlstrøm forteller at man i mer enn hundre år har visst om og sett disse klumpene i hjernen til Parkinsons-pasienter, og at man siden 90-tallet har visst at hovedbestanddelen i klumpene er alfa-synuklein.

– Det er vist at hvis det er feil i genet som koder for alfa-synuklein, kan det føre til at enkeltstående alfa-synuklein-proteiner lettere hekter seg i hverandre og danner klupmer. Dette kan gi arvelig Parkinsons sykdom. Denne innsikten er en sentral del av bakgrunnen for hypotesen om at å rense ut alfa-synuklein-proteinet med en form for vaksine, kan bidra til å stoppe eller bremse sykdomsprosessen.

Nevrologen sier prinsippet ikke er ulikt det som gjelder for det mye omtalte Alzheimer-medikamentet aduhelm.

– Det angriper også et protein som klumper seg i hjernen, såkalt beta-amyloid, og på den måten forsøker man å bremse sykdomsforløpet. Men for Parkinsons har man ikke like gode biomarkører, alfa-synuklein proteinet befinner seg inne i cellene, og kan foreløpig ikke visualiseres med hjerneskanninger på samme måte som beta-amyloid ved Alzheimers sykdom.

Aktuelt: Parkinsonregisteret har slitt med å få inn data – nå prøver de noe nytt

– Skuffende

– Resultatene til disse studiene er en stor skuffelse. Mange er nok forberedt på resultatene, det har kommet små drypp før publikasjonene i NEJM, men mange har nok håpet i det lengste.

Pihlstrøm mener det nå blir spennende om forskningsmiljøer og legemiddelfirma tenker at det er studienes design som har sviktet, eller om man heller må stille spørsmål ved alfa-synuklein proteinets rolle i sykdommen.

– Jeg registrerer at det er forskjellige stemmer i fagmiljøet, man spør seg om man har overvurdert proteinets betydning, mens andre peker på at det er vanskelig å designe gode studier.

Les også: Studie: Hyppige mareritt hos eldre kan være tidlig Parkinsons-tegn

– Utfordringer med studiedesign

I studiene er deltakerne bedt om å ikke starte symptomatisk behandling, men mange måtte gjøre det likevel.

– Dermed får man designmessige utfordringer, og man også kan se at symptomene svinger gjennom døgnet. Andre ting man kan spørre seg om når det gjelder studiedesign er om ett år er lenge nok, dette er en sakte fremtredende sykdom. Ideelt sett skulle man hatt en biomarkør å følge og få aktuelle pasienter inn i studiet allerede på et preklinisk stadium. Men dette er ikke gjennomførbart i dag.

På spørsmål om han tror alfa-synuklein proteinet ikke spiller så stor rolle som man har trodd, sier han:

– Noen går sikkert mer vekk fra den teorien, men vi som kjenner den sterke koblingen mellom Parkinsons-risiko og genetisk variasjon i nettopp alfa-synukelin-genet har nok større problemer med det. Genetikken er stabil gjennom livet, og peker derfor mot årsaksfaktorer snarere enn konsekvenser av sykdom. Jeg tenker at alfa-synuklein nok har en rolle i sykdomsprosessen, men kanskje vi ikke forstår den godt nok. Kanskje hypotesen er for enkel?, spør han.

Han viser til at det i dyremodeller er vist at proteinet ble renset ut og funksjonen bedret.

– For mennesker har man ikke en sikker måte å se om man faktisk klarer dette. Det blir som en sort boks, dermed vet man ikke helt hva man gjør, og det er jo viktig for å kunne tolke resultatene riktig.

Nevrologen sier at forskjellen på de nye studiene og forutgående dyreforsøk viser én ting:

– Det er en påminnelse om hvor utilstrekkelige dyremodellene er. Mus får ikke Parkinsons i naturlig tilstand, og modellen fanger dermed ikke opp de vesentlige sidene ved sykdommen.

Interessekonflikt: Lasse Pihlstrøm oppgir å ikke ha noen interessekonflikt. Han er lokal prosjektansvarlig ved OUS for en behandlingsstudie som er akademisk finansiert og ledes fra Haukeland (NOPARK) og har en rekke akademisk finansierte studier som handler om å forstå sykdomsprosessen ved Parkinsons sykdom.