Forsker på om tarmbakteriene kan forutsi sykdom

– Jeg tror absolutt at vi kan snakke om et paradigmeskifte i medisinen, sa den svenske forskeren Fredrik Bäckhed om betydningen av bakteriefloraen – mikrobiota – i tarmen da han ble intervjuet av Dagens Medisin i 2013.

Samme år var «Det menneskelige mikrobiom – vårt andre genom» tittelen på en oversiktsartikkel i Annual Review of Genomics and Human Genetics.

Dagens Medisin fyller 20 år i år, og vi har sett på utviklingen i Helse-Norge siden 1998. 

Siden da har forståelsen for tarmbakterienes betydning åpnet et nytt rom i medisinen og et forskningsfelt med stor optimisme, men også med nøkterne forventninger og uavklarte problemstillinger.

Fra fedme til angst
Så langt har studier blant annet vist at tarmflora er forskjellig hos overvektige og slanke, hos hiv-smittede og friske, hos hjertesviktsyke og hjertefriske. Fedme, angst og visse typer kreft har i musemodeller vist seg mulig å overføre via tarmfloraen.

Det er flere studier på mikrobiota og Parkinsons sykdom, og studier har vist en klar sammenheng mellom diversitet i tarmflora og antall CD4-celler hos hiv-positive. Og forskere i Tromsø og Harstad undersøker nå sammenhengen mellom tarmflora og ME.

Bäckheds forskergruppe har nylig funnet mekanismer knyttet til sammenhengen mellom tarmflora og type 2-diabetes, resultater som er publisert i Cell.

Overføring av tarmflora fra avføring hos donor til mottaker, såkalt fekaltransplantasjon, har vist god effekt ved inflammatorisk tarmsykdom, og har også hatt effekt ved irritabel tarmsyndrom.

Tarmflora kan være forskjellig gjennom mindre mangfold av bakterier/mikrober (diversitet) eller ved endret sammensetning av bakteriene.

Betydning av Big Data
I sommer fikk forsker og lege Johannes Roksund Hov ved Oslo universitetssykehus (OUS) Rikshospitalet et prestisjefylt EU-stipend på 1,5 millioner euro for å forske videre på tarmbakterienes betydning ved sykdom.

Hov, som leder en forskningsgruppe for genetikk og tarmflora ved betennelsessykdommer, er sammen med overlegekollega og førsteamanuensis Marius Trøseid blant de fremste mikrobiotaforskerne i Norge.

Trøseid bemerker at kartleggingen av det menneskelige genom og mulighetene for å benytte store datamengder, såkalt Big Data, har vært viktig for tarmfloraforskningen.

Trøseid og Hov er medforfattere på studier ved flere sykdomstilstander, som hjertesykdom, hvor de har kartlagt og sett på sammensetningen av gener og på funksjonen til bakteriene og om spesielle metabolitter har betydning.

Hjertesvikt og bakteriemangfold
– De er vist at sirkulerende trimetylamin-N-oksid fra tarmflora (TMAO) kunne gi åreforkalkning hos forsøksdyr, men ikke når antibiotika ble blandet i drikkevannet. Vi har funnet at TMAO predikerer død og fremtidig behov for hjertetransplantasjon, og i en nylig publisert studie fant amerikanske forskere at TMAO hos akutt hjertesyke personer predikerte akutt koronare hendelser de neste 30 dagene etter akuttinnleggelsen. Det er utviklet medisiner som hemmer produksjonen denne metabolitten, men er foreløpig bare testet på dyr, sier Trøseid, som er førsteamanuensis ved Universitetet i Oslo.

I to uavhengige kohorter med hjertesviktpasienter fant OUS-forskerne at fellestrekket ved de mikrobene som var redusert i mikrobiota, var lav kapasitet til å produsere smørsyre (butyrat), som er lages fra fiber og som har immundempende egenskaper.

– Vi har kostholdsdata i en av våre upubliserte studier på hjertesvikt, og vi ser at mange av bakteriene som har sammenheng med hjertesvikt og bakteriemangfold korrelerer med fiberinntak. Fiberinntak kan altså være en confounder i studien, men også en mulig behandling, sier Trøseid.

I oktober måned ble en studie med medforfatter og genetiker Cisca Wijmenga ved K.G. Jebsen senter for cøliakiforskning publisert i Nature Genetics. Artikkelforfatterne mener studien gir viktig evidens for en felles genetisk og mikrobial effekt ved kardiovaskulær sykdom.

Legemiddelinteraksjoner
Andre studier har sett på medisin og mikrobiota, og ifølge Hov har svenske forskere vist at tarmflora endrer seg hos nydiagnostiserte personer med type 2-diabetes som får legemiddelet metformin. Og dyreforsøk har funnet at fekaltransplantasjon fra pasienter som får metformin fører til bedre blodsukkerregulering hos diabetes-mottakermus enn dersom man brukte tarmflora fra før pasientene begynte på metformin.

– Kanskje er endret tarmflora ikke bare en bivirkning, men en virkning, sier Hov.

I november i fjor kom den første pasientstudien, publisert i Science, som viste en sammenheng mellom tarmflora og effekt av PD1-hemmere, en type immunterapi, hos kreftpasienter. Her pågår også norsk forskning.

Les saken: Knytter mikrobiota til effekt av immunterapi

– Jeg tror de første store gjennombruddene innen mikrobiotaforskning vil komme ved alvorlig sykdom, som biologisk behandling av kreft, sier Trøseid.

Variasjon mellom individer
Et viktig poeng ifølge Trøseid er at variasjonen i tarmflora er større mellom individer enn mellom ulike sykdommer, mellom syke og friske.

– Hvis dette betyr noe, er det nærliggende å tenke at behandling må persontilpasses for å kunne brukes klinisk og at det blir vanskelig å finne frem til en universell indeks som deler inn i kategoriene frisk eller syk. Antakelig må vi bevege oss fra å se på gjennomsnittseffekt til individuell effekt, og jeg tror vi kommer dit i løpet av fem til ti år, sier Trøseid.

Hov peker på at hva som er årsak og hva som er virkning er uavklart og kanskje ikke det viktigste spørsmålet.

– Tarmflora kan være en viktig drivkraft for sykdommen hos den enkelte, og vi jobber mye ut ifra det som utgangspunkt.

– Hvor stor betydning har denne forskningen for medisinen?

– Mange snakker om «Changing the face of modern medicine». Jeg er nok litt mer nøktern, og mener vi fortsatt vil snakke om sykdom som oppstår i de ulike organene. Jeg er ganske fornøyd hvis vi kan gi bedre behandling ved noen sykdommer. Vi ønsker forøvrig å lage en terapeutisk donorbiobank og har søkt om penger til dette, sier Hov.

Donorbank
Trøseid tror mikrobiota vil få stor betydning.

– Jeg vet ikke om dette vil endre medisinen, men tarmflora vil hjelpe oss å komme bort fra å behandle gjennomsnittspasienten til å behandle den enkelte pasient. Født sånn eller blitt sånn er for enkelt, tarmfloraen kommer inn som en kofaktor i medisin og er et filter av miljøfaktorer, inkludert kosthold – og kanskje miljøgifter. Og jeg tror mikrobiota vil ha større påvirkning på medisinen enn genetikken alene, sier Trøseid.

Kopernikansk vending
Lege Jørgen Valeur leder Unger-Vetlesens Institutt ved Lovisenberg Diakonale Sykehus og forsker på tarmflora.

– Tarmfloraen er medisinens siste villmark, og erkjennelsen av dens sentrale plass i kroppen kan kanskje sammenlignes med en kopernikansk vending. Tarmfloraforskningen er ennå ung, og så langt er de praktiske konsekvensene for klinisk medisin begrenset. Foreløpig vet vi svært lite om hva bakteriene faktisk driver med, og hvordan de samspiller med hverandre og med oss, sier Valeur, som særlig synes koblingen mellom tarmfloraen og hjernen, den såkalte tarm-/hjerneaksen, er interessant.

Lege og professor emeritus i medisinsk mikrobiologi, Tore Midtvedt, har interessert seg for tarmflora i over 50 år. Han fikk publisert sin første artikkel i 1967.

– Tarmflora vil få enorm betydning. Vi er bare i slutten av begynnelsen, sier pioneren.

Interessekonflikter: Marius Trøseid oppgir at han ikke har noen interessekonflikter utover tidligere forskningsstøtte fra Tine Meierier. Johannes Roksund Hov oppgir at han har fått forskningsstøtte av Biogen, og han sitter i et Advisory Board i Orkla Health.