Skeptisk til rangering

Nylig ferdigstilte FHI sin fullestendige metodevurdering av legemidler for multippel sklerose.

Det har vært store forventninger til den fullstendige metodevurderingen av MS-legemidler fra Folkehelseinstituttet, etter at fagdirektørene i bestillerforum bestilte en slik vurdering i fjor som sammenligner legemidler med markedsføringstillatelse for å behandle MS, mot off label rituximab.

Rapporten konkluderer ikke entydig, men løfter frem at «alemtuzumab (Lemtrada), natalizumab (Tysabri) og ocrelizumab (Ocrevus) er de tre høyest rangerte legemidlene når det gjelder å forebygge attakker».

LES MER: Kan ikke konkludere entydig om MS-medisin

– Skeptisk
Overlege Lars Bø ved Haukeland universitetssjukehus er skeptisk til å rangere de høyeffektive MS-legemidlene i forhold til attakkrate, på bakgrunn av metodevurderingen.

Bø har sittet i ekspertgruppen som har gitt råd til metodevurderingen og leder Nasjonal kompetansetjeneste for multippel sklerose.

– Man kan misforstå og tro at det er en sikker forskjell mellom medisinene, men det er det ikke. Vi vet ikke sikkert om noen av de høyeffektive medikamentene, inkludert rituximab, er bedre eller dårligere enn andre.

Bø viser til at konfidensintervallet i antall attakker for flere av legemidlene statistisk overlapper. Og da kan man etter hans mening ikke sikkert vite om noen av de er bedre enn de andre høyeffektive legemidlene. 

– Kan mistolkes 

– Rapporteringen kan mistolkes, fordi det er oppgitt en rangering mellom legemidlene. Det er da viktig å merke seg avsnittet i konklusjonen hvor det står at i mange tilfeller er konfidensintervallet overlappende for behandlingene som rangeres høyest, hvilket betyr at rangeringene ikke er absolutte størrelser. For eksempel for MS-attakkrate overlapper konfidensintervallet for alemtuzumab, ocrelizumab, cladribin, fingolimod, og rituximab.  

Bø mener at konfidensintervallet for rituximab blir videre, fordi det kun er prøvd ut i en fase 2-studie, ikke fase 3, for attakkpreget MS (RRMS), og på grunn av begrensninger i hvor mye av registerdataene som kunne brukes.

– I fase 2-studien hadde man et primærmål innen ca. halvt år, mens rituximab når full effekt etter et par måneder.

Dette randomiserte studiet gir dermed ikke et godt grunnlag for å belyse langtidseffekten av rituximab. I tillegg har man ikke kunnet bruke alle registerdataene fra Sverige i analysene, på grunn av risiko for å telle samme pas flere ganger. Dette bidro til at konfidensintervallet for rituximab ble veldig vidt i gjennomgangen, sier Bø.

– Belyser ikke langtidsbivirkninger
Bø påpeker også at metodevurderingen ikke fant en statistisk signifikant forskjell mellom behandlingene med hensyn til risiko for invaliditetsøkning.

– For risiko for alvorlige bivirkninger er det et problem for vurderingen at de randomiserte studiene ofte ikke gir et godt bilde på langtidsbivirkningene. For å analysere det vil en trenge data på slike bivirkninger rapportert inn i årene etter at middelet fikk markedsføringstillatelse, eller at det kom i utstrakt bruk for denne indikasjonen.

– Nyttig avklaring
Lederen for den nasjonale kompetansetjenesten mener det er en nyttig juridisk avklaring metodevurderingen, blant annet om skillet mellom retten til å markedsføre legemiddelet og legers frie forskrivningsrett. Han har ellers reservasjoner til hvilke konklusjoner metodevurderingene kan trekke for helseøkonomisk nytte.

– Konklusjonene som kan trekkes i den helseøkonomiske vurderingen blir noe begrenset av usikkerheten rundt effektforskjellene, samt forskjellen mellom fase 3-studier og senere klinisk praksis i hvor stor andel som fortsetter på et legemiddel, og hvilke helseøkonomiske konsekvenser det er med behandlingsskifter, med den tilhørende økte risiko for forverring.  

Bø mener at det er en større risiko i klinikken for at pasienter slutter på en MS-medisin, enn i kliniske studier – blant annet fordi det kan være større press på at pasientene skal fortsette på en behandling, i en klinisk studie.

– Når du slutter på medisin får du økt risiko for forverring. Sjansen for å slutte på medisinen er veldig mye lavere på rituximab enn andre MS-legemidler. Det vet vi på bakgrunn av svenske registerstudier. 

En viktig grunn
– Bø har helt rett i at det er viktig å ikke se seg blind på rangeringen. Men en viktig grunn til å analysere resultat fra studier med minst to forskjellige legemidler (nettverksmetaanalyse), er å kunne rangere disse behandlingene opp mot hverandre, sier Torunn Elisabeth Tjelle, seniorforsker og ansvarlig for rapporten i Folkehelseinstituttet.

– I tillegg til selve rangeringen av legemidlene, har vi rapportert sannsynligheter for at rangeringen stemmer, såkalte P-skårverdier. Disse tallene viser, helt i tråd med det Lars Bø påpeker, at det er betydelig usikkerhet knyttet til rangeringen av legemidlene. Det er også viktig å merke seg at legemidlene rangeres forskjellig avhengig av utfall. Dette bidrar også til vår konklusjon: det er ikke entydig hvilket av legemidlene som er mest effektivt og har best bivirkningsprofil. 

Interessekonflikter: Lars Bø har mottatt foredragshonorar og forskningsstøtte fra de fleste legemiddelselskap som jobber med MS-legemidler.