Overrasket over studie på immunterapi ved brystkreft

OSLO (DAGENS MEDISIN): Under kreftkongressen ESMO ble det presentert data fra studien Impassion 131, sammen med en studie på oppdaterte analyser av overlevelse for pasienter som fikk kombinasjonen atezolizumab (Tecentriq) og nab-paklitaksel (Impassion 130) – en behandling som blant annet er godkjent i Norge for pasienter med trippel negativ brystkreft med spredning.

I studien Impassion 131 ble imidlertid en litt annen kombinasjon med cellegift undersøkt, nemlig atezolizumab og paklitaksel.

Ifølge abstractet til studien, var det ingen statistisk signifikant effekt på verken progresjonsfri overlevelse eller totaloverlevelse.

– Vanskelig å konkludere
Brystkreftspesialist Hans Petter Eikesdal ved Haukeland universitetssjukehus er overrasket over studien.

– Dette er litt rart. Vi har jo tidligere sett at det er effekt av en annen immunterapi og paklitaksel, sier Eikesdal og viser til en tidligere publisert studie, Keynote 355-studien.

I denne studien ble blant annet pembrolizumab (Keytruda) brukt med paklitaksel.

– Der viste man effekt av behandlingen. Det er rart at den er positiv og impassion 130 er positiv, når impassion 131 er negativ. Det er vanskelig å konkludere med hva dette faktisk betyr, påpeker han.

– Studien inkluderer om lag 650 pasienter, så studien har størrelse. Det er overraskende at den ikke viser noen gevinst, når det var gevinster i to andre tidligere studier.

Billigere medikament
Eikesdal forklarer at bakgrunnen for å gi paklitaksel i stedet for nab-paklitaksel, er at medikamentet er billigere.

Han tror det kan være flere forklaringer på hvorfor det ikke var mulig å påvise effekt i Impassion 131-studien.

– Det gis kortisonkur før paklitakselkurene. Man har lurt på om dette kan medføre at immunresponsen dempes, og dermed også effekten av PD-L1-hemmeren atezolizumab.

Eikesdal peker også på at Keynote 355-studien undersøkte pembrolizumab sammen med flere ulike cellegiftregimer, og at det kan være forskjeller i pasientpopulasjonen på de to studiene. 

Peker på biomarkør 
Overlegen peker på at det også kan være problemer med biomarkøren, PD-L1, som er en forutsetning for å gi behandling.

– Vi vet fra før at dette er en dårlig biomarkør. Det er ikke sånn at alle som har den uttrykt får effekt. Men det er mer sannsynlig at man får effekt i PD-L1-positive svulster.

Eikesdal peker på at det også er viktig om biomarkøranalysen gjøres på en fersk eller historisk biopsi.

– Det vi vet om biomarkører er at de bør analyseres i en fersk biopsi for å avspeile den aktuelle sykdommen. Så det kan være en potensiell feilkilde. I tillegg er det metoden for hvordan man måler PD-L1. Roche har en egen analysemetode (Ventana PD-L1 assay) – og om dette har vært fulgt eller om det er var tillatt med lokale varianter av PDL1-merking er vanskelig å si ut i fra abstractet. 

Reagerer på resultater
Også kreftforsker Jon Amund Kyte, overlege ved Radiumhospitalet og leder av seksjon for utprøvende kreftbehandling og forskningsstøtte reagerer på resultatene av studien.

– Det er overraskende at de ikke fant noen effekt og at det var en negativ tendens på totaloverlevelse. Samtidig så illustrerer det noe som er et viktig poeng. Når man kombinerer immunterapi med kjemoterapi, så må man prøve ut flere terapier og doseringer. Da kan man ikke basere seg på det som var optimalt med kjemoterapi alene, sier Kyte.

Kyte peker på et tankekors:

– Hvis man først hadde kjørt studien med paklitaksel, og fått et negativt resultat, ville man sannsynligvis ikke deretter ha førsøkt nab-paklitaksel. Dermed kunne et godt alternativ forblitt uprøvd. Det er et tankekors, og viser viktigheten av å gjøre gode, kontrollerte studier.

– Kjemoterapi har en kraftig påvirkning på immunsystemet. Så når man skal kombinere immunterapi inn, så må man gjøre flere studier på hvordan cellegiften skal kombineres. Det som er litt overraskende i denne sammenheng, er at man har brukt to nesten helt like cellegifter. Samtidig kan de påvirke immunsystemet ulikt.

– Dette er en god påminnelse på at det er behov for studier for å finne optimal kombinasjon av cellegift. Man kan også tenke seg at det kan ha vært andre forskjeller.

Usikker på steroider
Kyte tror at kortisonbruken i studien kan ha ført til litt annen effekt av immunterapien.

– En mulig forskjell er at man har brukt mer kortison i 131 enn man gjorde i 130. Dette undertrykker immunresponsen. En annen mulighet er at det ligger forklaringer i pasientpopulasjonen. Man så jo i Impassion 130 at det ikke var god effekt hos pasienter som hadde fått cellegift tidligere, for eksempel taksaner eller antracykliner.

Han viser til at dette var så små subgrupper at det ikke er noen forklaring på dette i studiene.

– Men det illustrerer at det er mye vi ikke vet. 

Legger ballen død
Kyte peker på at det i fagmiljøet har vært diskutert om man kan gi paklitaksel sammen med atezolisumab, i stedet for nab-paklitaksel.

– Dette var oppe til diskusjon i fagmiljøet. Med resultatene fra 131 vil det ikke være aktuelt. Men jeg vet at klinikere har lurt på dette, blant annet fordi nab-paklitaksel er mye dyrere. Det er jo derfor man kjørte denne studien. 

Interessekonflikter:

Hans Petter Eikesdal opplyser om følgende interessekonflikter: Honorar for å holde foredrag: Astra Zeneca, Novartis, Pfizer, BMS, Pierre Fabre, Amgen, HAI Interaktiv AS, Dagens Medisin, Roche. Advisory boards: Novartis, Pfizer, Roche, Eli Lilly, Aptitude Health, Daiichi Sankyo. Forskningsstøtte: (to research group): Pfizer, Astra Zeneca

Jon Amund Kyte leder ALICE-studien. Roche dekker utgiftene til immunterapien i studien. Kyte leder også ICON-studien på hormonreseptor positiv brystkreft. Denne studien får dekket medikamentene fra Bristol Meyer-Squibb.