Er det grunnlag for påstanden om at ADHD-medisiner beskytter mot tidlig død?

I en nyhetsartikkel i Dagens Medisin påstår Lars Lien, leder i Norsk Psykiatrisk Forening, at en nylig registerstudie dokumenterer at ADHD-medisiner beskytter mot tidlig død. Han benytter anledningen til å sende en hilsen til meningsmotstandere ved å uttale at denne kunnskapen er «vanskelig å få inn i hodet på alle de som er veldig negativ til ADHD-medisin». Dette er frisk ordbruk, og jeg ønsker å utfordre Lien på om han har sine ord i behold. 

Studie viser at medisiner gir lavere dødelighet hos pasienter med ADHD

Tross flere titalls år med forskrivning av amfetamin og andre ADHD-medisiner er det fortsatt alvorlige mangler i kunnskapsgrunnlaget, særlig knyttet til langtidseffekter. Slike legemidler gir på kort sikt hos de fleste pasienter økt fokus, bedre selvtillit, mindre impulsiv atferd og andre effekter som ved bruk av sjekklister for vurdering av ADHD-symptomer oppfattes som bedring. Mange psykiatere følger bare opp sine pasienter i denne «honeymoon-fasen» de første par-tre månedene av slik behandling, før videre oppfølging overlates til fastleger. Slike korttidseffekter av ADHD-medisiner ser man også i varierende grad hos mennesker som ikke er gitt en ADHD-diagnose, noe som gir mening når man vet at det ikke er noen klar definerende organisk årsak til tilstanden. De fleste mennesker blir mer fokusert og rolige ved bruk av amfetamin i lave doser, og det er ikke uten grunn at jagerflypiloter og studenter tyr til dette.

Problemet er at disse effektene avtar over tid. Man har best oversikt over forløpet i kontrollerte langtidsstudier hos barn og unge. I disse studiene (MTA-studien, Quebec-studien og Raine-studien) finner man ingen positive langtidseffekter på gruppenivå. Utfall målt fra barndom inn i voksen alder er likt hos de som behandles medikamentelt sammenlignet med de som ikke gjør det.

Hos voksne er situasjonen enda mer uklar. Her mangler man randomiserte langtidsstudier. Dette er bekymringsfullt, da man ut fra psykofarmakologisk kunnskap kan ha hypoteser om toleranseutvikling og negative effekter når man stimulerer viktige signalstoff i hjernen over tid. Vi vet fra andre legemiddelgrupper at det kan være forskjeller mellom nytte på kort sikt og negative langtidseffekter. Både angstdempende medikamenter, opioide smertestillende, antipsykotika og antidepressiva er gjenstand for slik bekymring.

De som er mest ivrige pådrivere for økt forskrivning av ADHD-medisiner, tar sjelden forbehold ved denne kunnskapsbegrensningen. I fravær av kontrollerte langtidsstudier nøyer man seg med å vise til observasjonsstudier og registerdata, som artikkelen Lien uttalte seg om er et eksempel på. Slike registerstudier kan ved første øyekast virke overbevisende, men dersom man søker å finne kausale sammenhenger er det grunn til være forsiktige i tolkningen. Studien til Lin Li et.al. ble publisert i JAMA i mars i år, og jeg oppfordrer alle som ønsker å fordype seg i begrensninger ved registerdata, til å lese denne i fulltekst. Det er nemlig i detaljene djevelen ligger begravet.

Nær 150.000 personer som i perioden 2007-2018 ble gitt en ADHD-diagnose, er inkludert i studien. Flere pasienter blant de som ikke startet på ADHD-medisiner døde i oppfølgingsperioden første to år, og det er dette Lars Lien mener dokumenterer en beskyttende effekt av medisiner. Det var ikke statistisk signifikant forskjell i antall naturlige dødsfall, bare for unaturlige dødsfall. Den absolutte risikoen for død var lav, uavhengig av behandlingsvalg.

Dette var ingen randomisert studie, og det var betydelige forskjeller mellom gruppene. Gruppen av pasienter der legen ikke skrev ut ADHD-medisiner hadde 39 prosent høyere forekomst av rusmiddelproblemer, 59 prosent høyere forekomst av kardiovaskulær sykdom, 33 prosent høyere forekomst av bipolar lidelse, 100 prosent høyere forekomst av schizofreni, og de skilte seg også negativt ut på en lang rekke andre parametere; oftere innlagt psykiatrisk sykehus, oftere oppsøkt psykiatrisk poliklinikk, oftere tidligere selvmordsforsøk og oftere annen medikamentbruk. De var i tillegg eldre.

Disse forskjellene er hver for seg alle forbundet med økt risiko for død og var til stede før man startet ADHD-medisiner. Statistiske regneøvelser, som beskrevet i artikkelen, kan ikke nulle ut effekten av slike gruppeforskjeller. Det kan ikke utelukkes at det er også andre forskjeller i livsførsel man ikke klarer å kontrollere for. Man kan ikke konkludere med at en liten økt forekomst av unaturlige dødsfall skyldes manglende forskrivning av ADHD-medisiner. I tidsskriftet JAMA der artikkelen ble publisert har flere kommentert begrensningen, og hovedforfatter har i et tilsvar erkjent dette.

Nylige data fra Sverige gir grunn til bekymring for at ADHD-medisiner brukt over tid hos voksne kan øke risiko for høyt blodtrykk og blodkarsykdom. Dette var også en registerstudie uten randomisering, men en hypotese om kausal sammenheng var i denne studien styrket av en klar dose/respons sammenheng, noe man for øvrig ikke fant i registerstudien om dødelighet, der den relative økningen var mindre etter 5 år enn etter 2 år.

Andre registerdata bør gjøre oss oppmerksom på mulighet for økt forekomst av Parkinsons sykdom etter bruk av ADHD-medisiner, og hos barn og unge finner man at de kan vokse mindre og få lavere slutthøyde som voksne dersom de bruker medikamenter gjennom hele vekstfasen. Vi vet at slike medikamenter virker i hele kroppen og hjernen, at puls og blodtrykk øker, matlysten blir redusert, og at dopamin og andre involverte signalstoff har viktige funksjoner ikke bare knyttet til fokus, impulsivitet og andre ADHD-symptomer, men er involvert i komplekse reguleringssystem i hjernen knyttet til utforskingstrang, kreativitet, vurdering av hva som er viktig og regulering av følelser.

Lien påstår i Dagens Medisin at studien til Lin Li var særlig overbevisende i sin dokumentasjon for forebygging av kriminalitet. En overraskende påstand da dette ikke var omtalt som et funn i artikkelen i JAMA, og ut fra beskrivelse av registerdata ikke synes å være noe som ble målt i studien. I prospektive studier har man ikke funnet at bruk av ADHD-medisiner beskytter mot senere rusmiddelmisbruk, noe som kanskje mest grundig er vurdert i en nyere JAMA-artikkel fra 2023, av Brooke Molina et al.

Off label-bruk av kvetiapin: – Pasienter forteller om god effekt på tankekjør

Jeg vil oppfordre Lien til å sette seg inn i bekymringen mange har knyttet til kunnskapsgrunnlaget. En ydmyk bekymring for at medikamenter med tilsynelatende positive kortidseffekter kan ha andre negative effekter over tid, og en uro for at mange har slått seg til ro med registerstudier som ikke egentlig kan svare godt på de bekymringene som foreligger. Når forskrivning av ADHD-medisiner til store grupper av voksne og eldre har økt voldsomt på få år, har vi som fagfelt et stort ansvar for at det vi gjør er trygt.

En påstand om at ADHD-medisiner beskytter mot død bør belegges særlig godt. Foreldre og andre som skal ta viktige beslutninger på vegne av sine barn eller seg selv, bør ikke møtes med konklusjoner som kan virke skremmende på sviktende grunnlag. «Kan barnet mitt dø dersom jeg ikke takker ja til medisiner?» Sammen med hentydninger om at kollegaer med andre vurderinger ikke klarer «å få det inn i hodet» er man et stykke fra god debattskikk. Det er god grunn til å lytte respektfullt til hverandre på dette området.