RADIUMHOSPITALET (Dagens Medisin): – Vi undersøker muligheten for å starte en nasjonal studie som bruker avansert molekylær kreftdiagnostikk. Vi vil finne nye behandlingsmuligheter som vil tilbys pasienter med langtkommen kreftsykdom og som ikke har et annet behandlingstilbud – eller har brukt opp det som er av andre behandlingslinjer.

Dette sier Kjetil Taskén, professor ved UiO og leder ved Institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus (OUS).

Målrettet behandling
Nylig var representanter for de største fagmiljøene innen kreftbehandling i Norge samlet i Oslo for blant annet å diskutere en slik studie.

Prosjektet vil, om det kommer i gang, følge en modell som er i gang i Nederland, i den såkalte Drup-studien. Denne studien omfatter genetisk testing i stor skala for å finne potensielt virksomme legemidler rettet mot den enkelte svulst. Her brukes kreftlegemidler som er godkjent, men ikke for den kreftformen de vil bli brukt mot i studien.

Målet med studien er derfor å kartlegge effekten av slik målrettet behandling på nye indikasjoner.

Ifølge Taskén er dette den studien internasjonalt som så langt har greid å inkludere flest pasienter basert på molekylærgenetisk undersøkelse:

– De rapporterer å kunne tilby behandling til 46 prosent av pasientene, noe som er et ganske høyt antall – og høyere enn i noen annen studie så langt. De greier å oppnå klinisk nytteverdi hos en tredel av de pasientene som inkluderes i studien. At så vidt mange oppnår klinisk nytteverdi, er bedre resultater enn i andre studier som bruker presisjonsdiagnostikk, viser Taskén til.

– Dette er et uttrykk for hva som er mulig å få til per i dag, mener han.

Off label på protokoll
– I Nederland er det satt opp et nasjonalt molekylært «tumor board» for alle sykehus som vil være med. Det er lavterskel å henvise pasienter dit, basert på at pasienten er frisk nok til å delta, og at de har en eller annen molekylærgenetisk test. Så blir det utført en mer omfattende molekylær diagostikk i studien.

– Man har organisert seg med offentlig og privat samarbeid, som inkluderer mange firmaer med et helt batteri av legemidler. Dette er godkjente legemidler som testes ut på andre indikasjoner enn det de er godkjent for – altså er dette off label på protokoll, sier Taskén.

Stort system
Man snakker egentlig om et stort system som utgjør et konglomerat av fase I-studier. Når det åpnes en kohort, ser man på åtte pasienter, og hvis det er respons i mer enn én av åtte, går studien videre og ekspanderes til 24 pasienter.

– Hvis den her er positiv med mer enn fem av 24 – det vil si 15 prosents respons, regnes kohorten som positiv og bør følges opp med en fase II-studie.

– Hvordan vil dere løse et slikt prosjekt i Norge?

– Vi må ha et offentlig-/privat samarbeid; Danmark starter allerede, Sverige er i prosess for å starte en tilsvarende studie, og det er også flere andre europeiske land. Vi ser nå på muligheten for å etablere et molekylært tumor-board for hele Norge som alle sykehus kan henvise pasienter dit. Alle miljøene ønsker å være med.

Må ha penger til diagnostikk

– Hva kreves av ressurser til dette?

– Man må få dekket den diagnostikken som skal til for å få pasientene inn i studiene. Dette henger sammen med hva det offentlige nå satser på innenfor infrastruktur ved de store universitetssykehusene.

– Noen av midlene er allerede bevilget for å etablere molekylær kreftdiagnostikk, men det kreves midler for å betale for diagnostikken hos hver pasient. Det vil ikke industrien betale, fordi pasientene ikke er inne i en studie ennå, sier han.

– Firmaene som deltar i Nederland og Danmark, bidrar med legemidler og betaler for hver pasient som inkluderes. Det som skal til for å få med industrien på en studie i Norge, er muligheten for å aggregere data i Europa.

– Off label-søknader nesten borte
– Videre er Norge interessant fordi vi vil ha langtids-oppfølgingsdata i Kreftregisteret som blir komplette med hjelp av et annet offentlig-privat samarbeid, nemlig INSPIRE-prosjektet som pågår. Og så må vår egen forskning ligge på et høyt nivå.

–  Alle pasienter må få helgenomsekvensering og andre typer utredning, for å se hvorfor de får respons eller ikke, forklarer Taskén.

– Deretter må vi ha en vei videre: Hva skjer med de kohortene som er positive, og hvordan går man derfra til godkjenning og implementering.

– Vil det norske Ekspertpanelet få mindre å gjøre dersom prosjektet realiseres?

– I Danmark er antallet pasienter som vil ha utlevert sine egne prøver for å kjøpe seg diagnostikk i utlandet, nede i null. Søknader fra leger om off label-behandling utenfor protokoll, som det er mye av i Norge nå, er nesten helt borte, og henvisninger til det danske ekspertpanelet er også nesten borte, sier Taskén, som mener dette er «trippel vinn»:

– Pasientene får noe de trenger, fagmiljøene og industrien får dokumentert behandling på protokoll, og myndighetene slipper støyen rundt enkeltcaser som er vanskelige å forholde seg til.

250 pasienter
Ifølge Taskén regner man i Danmark med å inkludere 300 pasienter per år, noe som vil utgjøre omtrent halvparten av de pasientene man vurderer.

– Vi ser for oss at vi bør kunne inkludere rundt 250 pasienter per år i Norge, avhengig av antallet legemidler som eventuelt blir tilgjengelige i en slik studie.

– Når vil dette være oppe å gå?

– Hvis alt kommer på plass, kan en slik studie kanskje starte før utgangen av 2020, om vi får det til, men foreløpig er dette en mulighetsstudie og et eksempel på hvordan vi kan komme i gang med presisjonsmedisin i kreft i Norge.

– Vil dette endre Beslutningsforums rolle?

– I presisjonsmedisinen vil effektdataene se annerledes ut. Vi må ha effektdata fordi vi må forsvare samfunnsøkonomiske investeringer i helse.

–  Men de effektdataene som typisk serveres Beslutningsforum nå, kommer vi ikke til å se i presisjonsmedisin sannsynligvis – fordi pasientkohortene blir så små. Én attraktiv ting for oss, og for industrien, er å lage noenlunde like studier i Europa, så man kan aggregere data. Det er ikke dermed sagt at vi gjør det samme: Kohorter som er negative, åpner ikke noe annet sted.

Kostnad?
– Hva vil dette koste?

– Det må bygges opp en infrastruktur for presisjonsdiagnostikk innen kreft og en klinisk infrastruktur som kan understøtte slike studier. Anslagsvis trenger vi 50 millioner kroner årlig i offentlig finansiering for å komme i gang. Så bør kanskje dette over på en modell for innsatsstyrt finansiering for både diagnostikk og inklusjon i kliniske studier. 

Leder for det norske Ekspertpanelet, Halfdan Sørbye, sier til Dagens Medisin at han ikke kjenner tallene fra Danmark, men at han mener den norske studien kan gi nyttig informasjon om enkeltpasienter, som da også vil få tilgang til off label-behandling.

– Dette bør vurderes nøye

– Spørsmålet er ikke om vi skal bygge opp slik aktivitet, men hvilke pasientgrupper vi primært skal satse på.

Dette sier Per Eystein Lønning, overlege ved Kreftavdelingen i Helse Bergen og professor I ved Universitetet i Bergen (UiB).
Han roser initiativet til den norske studien. – Det er veldig viktig at det tas tak i dette med genomikken i Norge, og initiativet er veldig prisverdig, understreker Lønning.

«Ikke optimale forskningspersoner»
– Når det gjelder det hollandske initiativet (Drup-studien, journ.anm), så inkluderes pasienter som er forbi konvensjonell behandling, viser Lønning til.

Han peker samtidig på at pasienter som har fått det som finnes av standardbehandling, ikke er optimale forskningspersoner:

– Det man her leter etter, er i utgangspunktet såkalt aktiverende mutasjoner: Mot mange av dem har man målrettet behandling som kan ha effekt. Men det er et mindre antall pasienter som har slike mutasjoner i svulstvevet. Når det gjelder resistensutvikling ved konvensjonell behandling, har vi begrenset kunnskap, men der vi vet noe, skyldes dette oftest såkalte inaktiverende genmutasjoner. Her har vi ikke målrettet behandling.

– Et annet er at pasienter som har vært gjennom all annen konvensjonell behandling, kan ha ervervet resistens, også mot de målrettede behandlingene som finnes. Og i den hollandske studien ser vi at blant dem som hadde effekt, så er den ofte kortvarig.

«Norge er på overtid»
Lønning, som også ledet Nasjonal kreftsatsing, viser til at de i dette arbeidet påpekte at Norge er på overtid når det kommer til genomikk og krav til kreftbehandling.

– Spørsmålet er ikke om vi skal bygge opp slik aktivitet, men hvilke pasientgrupper vi primært skal satse på. Dette er ressurskrevende utprøving, og vi bør vurdere nøye hvordan vi kan få best gevinst primært for pasientene – men også med tanke på det vitenskapelige. Kan vi forstå mekanismene for behandlingsresistens, kan vi i neste omgang hjelpe langt flere.

– Og det er liten tvil om at de største gevinstene på sikt ligger i å kunne komme inn tidlig i behandlings-sekvensen, sier Lønning.