Norske forskere med ny kunnskap om Parkinson

Parkinsons sykdom og Lewylegemedemens – demens med lewylegemer (DLB) – er to nært beslektede nevrodegenerative sykdommer som det ikke finnes sykdomsmodifiserende behandling for. Til sammen utgjør de den nest vanligste årsaken til demens etter Alzheimers sykdom.

Det sentrale nevropatologiske kjennetegnet for både Parkinson og demens med lewylegemer er opphopinger av feilfoldet alfa-synuklein-protein i hjernecellene.

Undersøkte DNA-metylering

Norske, nederlandske og britiske forskere har forsøkt å komme nærmere en forståelse av mekanismene bak sykdommene ved å studere rollen til DNA-metyleringsendringer.

Førsteforfatteren av studien, Lasse Pihlstrøm, forklarer at genene våre er oppskrifter som cellene bruker for å lage kroppens mest spesialiserte byggesteiner, proteinene.

– Celletypene i kroppen er forskjellige fordi ulike gener er skrudd av og på i en muskelcelle, en blodcelle og en hudcelle.

Mekanismer for å regulere hvilke gener som er i bruk, handler om hvordan DNA-tråden pakkes inn. DNA-metylering bidrar til å regulere hvor mye cellene «leser av» bestemte gener – som cellene gjør når de skal lage nye proteiner.

– Metylering blir som en slags volumknapp som styrer hvor tilgjengelige genene er for det maskineriet som setter i gang produksjon av proteinene. Cellenes oppførsel bestemmes av proteinene som lages, og derfor er det snakk om en finstemt og viktig mekanisme.

Studien har undersøkt DNA-metylering i hele genomet i hjernevev fra kontrollpersoner uten nevrologisk sykdom, og pasienter med Parkinsons sykdom eller Lewylegemedemens.

– Bidrar med ny innfallsvinkel

Forskerne har identifisert nye områder i arvestoffet der DNA-metyleringen er assosiert med graden av sykdomsforandringer i hjernen.

– Vår forståelse av mekanismene bak disse sykdommene preges av store hvite flekker på kartet. Metoden vi har benyttet, går ikke bare videre fra den etablerte kunnskapen vi har om sykdomsprosessen i dag, men bidrar med å peke på noen helt nye gener og proteiner vi ikke har knyttet til Parkinson eller lewylegemedemens tidligere, sier Pihlstrøm, som også er seniorforsker og overlege ved Nevrologisk avdeling ved Oslo universitetssykehus (OUS).

Han forklarer at dette er fordelen med såkalt «hypotesefritt design», som har hatt stor gjennomslagskraft i genetiske studier i senere år.

– Umiddelbart er det ikke lett å koble våre nye funn til det vi allerede vet, men på sikt kan de forhåpentligvis bidra til å fylle ut hele kartet.

Ifølge overlegen kan funnene gi nye ledetråder til å forstå molekylære mekanismer som driver sykdomsprosessen.

– Håpet er at vi kan forstå mekanismene bak, og på sikt bidra til behandling eller livsstilsråd mot disse sykdommene.

Studier på DNA-metylering

Studien, som nylig er publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Communications, er en såkalt epigenom-vid assosiasjonsstudie.

– Vi har benyttet en mikromatrise-chip som undersøker DNA-metylering i åtte prøver om gangen. For hver prøve får vi et datasett på 850.000 metyleringsverdier som svarer til hvert sitt regulatoriske område spredt omkring i arvestoffet.

Pihlstrøm forteller at studien, som blant annet fått støtte av Nasjonalforeningen for folkehelsen og Forskningsrådet, har tatt syv år.

– Studier på DNA-metylering gir store datasett, som tar lang tid å organisere og tolke.

Studie: Hyppige mareritt hos eldre voksne kan være tidlig Parkinson-tegn

Hjernevev fra hjernebank

Ved laboratoriet i Oslo har forskerne isolert DNA fra hjernevev som de har fått tilsendt fra hjernebanken «Netherlands Brain Bank» i Amsterdam. Til sammen har 500 hjerneprøver ankommet Oslo. I tillegg har forskerne fått analysere data fra «Brains for Dementia Research» i Storbritannia.

Forskerne har sett på sammenhengen mellom sykdomsforandringer i hjernen og metylering.

– Gjennom regresjonsanalyse tester vi for assosiasjon mellom DNA-metylering og sykdomsstadium. Siden vi tester punkt for punkt i arvestoffet, blir det mange hundre tusen tester totalt, og da er antallet prøver viktig for statistisk styrke.

Testene er utført på 322 frontallapp-prøver og replisert i et uavhengig datasett fra 200 donorer. Studien er den første i sitt slag innenfor Parkinson eller lewylegeme-sykdom som har undersøkt så mange hjerner.

Aktuelt: Parkinsonregisteret slet med å få inn data. Nå prøver de noe helt nytt

Funn som kan ha betydning

Det som er unikt for studien er dermed at den er stor nok til å undersøke interessante «genetiske brytere» spredt omkring i hele arvestoffet.

– Vi har kunnet lese av om det er noen steder i arvestoffet hvor bryteren er annerledes innstilt i hjerner som er angrepet av sykdomsprosessen med lewylegemer, sammenlignet med hjerner uten nevrologisk sykdom. Vi har funnet noen slike områder som kan ha betydning for utvikling av sykdom.

I artikkelen rapporterer forskerne nye differensielt metylerte replikerende loci assosiert med lewylegeme-patologi nær genene TMCC2, SFMBT2, AKAP6 og PHYHIP.

Pihlstrøm forklarer at «locus» er et sted i arvestoffet, tilsvarende en side i en kokebok. Genene er oppskrifter på proteiner. TMCC2 er et eksempel på et gen.

– Hvis metyleringsbryteren rett ved eksempelvis TMCC2 samvarierer med sykdomsforandringer, er det sannsynlig at dette genet er involvert i sykdomsprosessen. Vi er likevel forsiktige med å utrope dette til en sikker årsak, både fordi flere gener i samme område kan påvirkes av metyleringen, og fordi de forandringene vi ser, også kan være virkninger av sykdommen, snarere enn årsaker.

Pihlstrøm sier det var naturlig å publisere resultatene fra studien nå, uten å ha undersøkt de enkelte områdene nærmere.

– Dermed kan vi ikke understøtte noen mer detaljerte teorier om de mekanismene som bidrar til sykdom. Men dette er nye tråder man kan nøste langs.

Les også: På terskelen til Alzheimers-gjennombrudd

– Hva påvirker DNA-metyleringen?

En epigenetisk endring kan bli overført fra celle til celle innen en organisme via vanlig celledeling, men det er ikke ensbetydende med at det er arvelig.

Ifølge overlegen er reguleringsmekanismene påvirkelige, og formes i samspill mellom underliggende genetikk og ytre faktorer.

– Det er spennende med epigenetikk. I oppfølging kan det være interessant å se på hva som påvirker DNA-metyleringen i retning av de forandringene vi har funnet, om det er effekt av sykdom eller kanskje livsstil, og om det kan endres med behandling. Dette kan bidra til livsstilsråd eller forebygging mot sykdom, og i beste fall gi oss mulige angrepspunkter for ny terapi. Men her publiserer ikke vi en konkret hypotese.

– Elegant tilnærming

Charalampos Tzoulis, professor i nevrologi ved Universitetet i Bergen og overlege ved Haukeland universitetssjukehus sier han har lest studien med stor interesse.

– Den kommer med ny og viktig kunnskap for en sykdom vi forstår veldig lite av. Mer enn 200 år etter at James Parkinson først beskrev sykdommen og dens symptomer, forstår vi fremdeles ikke mekanismene som ligger bak.

Tzoulis, som også leder forskningsgruppen Neuromics og er direktør av KG Jebsen senter for Parkinson sykdom, sier genomisk forskning i dette feltet i stor grad har vært metodeavhengig.

– Genetisk variasjon, endringer i selve DNA-sekvensen, var det som først ble teknisk mulig å studere. Disse har gitt oss ny kunnskap, men har ikke belyst de underliggende mekanismene som driver sykdommen.

Han viser til at de fleste av de genetiske risikofaktorene har veldig svak effekt på individnivå.

– Rollen til epigenetikken, endringer som påvirker uttrykket av DNA uten å endre den underliggende genetiske koden, har blitt utforsket i økende grad de siste 5-10 årene med gradvis mer spennende resultater. Flere studier er publisert innenfor Alzheimers sykdom, men langt færre innenfor Parkinson og lewylegemedemens.

Professoren sier forskerne i studien har stilt et bra spørsmål.

– DNA-metylering, en besteme epigenetisk mekanisme, som stort sett- men ikke alltid, fører til nedregulering av genuttrykk. Forskerne har stilt et meget interessant spørsmål: finnes det metyleringssignatur som er assosiert med hvor utbredt lewypatologien i hjernen er? Det synes jeg er en elegant tilnærming som avviker fra det mer klassiske forskningsspørsmålet om forskjellen mellom friske og syke. Istedenfor ser altså Pihlstrøm et al etter en metyleringssignatur som følger alvorligheten og utbredelsen av hjernepatologien.

– Robust kvalitet

Overlegen, som også er co-direktør ved Neuro-SysMed senter for klinisk behandlingsforskning i nevrologi, mener studien er grundig gjennomført.

– Funnene er replisert i et uavhengig materiale. Det betyr at de er av robust kvalitet.

Han sier forskerne fremlegger sterke bevis på at DNA-metylering spiller en rolle i Parkinsons sykdom og lewylegemedemens.

– Dette er viktig kunnskap både fordi det belyser nye aspekter ved mekanismer tilknyttet sykdommene, og fordi at epigenetikk kan være mottagelig for behandlingsstrategier. I tillegg identifiserer de fire gener som muligens er involvert i Parkinsons sykdom og lewylegemedemens. Om og hvordan disse genene bidrar til sykdommen vet vi fortsatt ikke, men nå kan man studere dette nærmere i fremtidige studier.

– Vi har fremdeles en lang vei å gå.

Fått med deg denne? Sterk mistanke om juks i Alzheimers-forskning: – Tragisk om noen misbruker tilliten ved å jukse