Ja til landsomfattende klinisk studie – med lang oppfølging

Kronikk: Thomas Helland, molekylærbiolog og postdoktor ved Hormonlaboratoriet, Haukeland universitetssjukehus
Håvard Søiland, professor ved Universitetet i Bergen (UiB) og lege/seniorforsker ved Stavanger universitetssjukehus
Gunnar Mellgren, professor ved Hormonlaboratoriet, UiB og klinikkdirektør ved Laboratorieklinikken på Haukeland
Bjørn Naume, professor ved Universitetet i Oslo og overlege ved Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

I DESEMBER 2021 foregikk det en debatt i Dagens Medisin, som omhandlet retningslinjene for CYP2D6-genotyping hos pasienter som bruker tamoxifen.

Ved Hormonlaboratoriet på Haukeland universitetssykehus har vi forsket på tamoxifenmetabolisme i mer enn 30 år. Det var her endoxifen ble oppdaget i 1988 av professor emeritus Ernst Lien, og vi har siden publisert flere studier som undersøker den kliniske betydningen av endoxifen og andre aktive tamoxifenmetabolitter.

Vi ønsker derfor å bidra med vår kunnskap til de tidligere innleggene.

BLOKKERINGSEVNE. Kort fortalt fungerer tamoxifen ved å binde østrogenreseptoren og hindre dens transkripsjonelle aktivitet, som dermed bidrar til å redusere vekst av brystkreftceller. Etter inntak av tamoxifen metaboliseres legemiddelet hovedsakelig i leveren, og det dannes to aktive metabolitter som kalles 4-hydroxy-tamoxifen (4OHtam) og endoxifen.

Både 4OHtam og endoxifen har rundt 100 ganger høyere affinitet – blokkeringsevne – til østrogenreseptoren enn moderstoffet tamoxifen. Derfor har disse to metabolittene vært ansett som viktige for den kliniske effekten av tamoxifen. Siden det dannes høyere konsentrasjoner av endoxifen, sammenlignet med 4OHtam, har endoxifen vært ansett som den mest sentrale aktive metabolitten.

AVGJØRENDE. CYP2D6 genotype er avgjørende for endoxifen-konsentrasjoner. Endoxifen dannes av    enzymet CYP2D6. Tidlig på 2000-tallet fant man at tamoxifen-brukere med ikke-fungerende utgaver av CYP2D6-enzymet (CYP2D6 slow metabolizers) har lavere konsentrasjoner av endoxifen.

Dette er genetisk betinget og påvises ved en genotype-test. Det var derfor stor oppmerksomhet knyttet til en publikasjon i 2005 fra Matthew Goetz og hans kolleger, som viste at CYP2D6 slow metabolizers hadde signifikant dårligere klinisk utfall enn pasienter med full eller delvis CYP2D6 enzymaktivitet. Sammenhengen mellom CYP2D6 genotype og endoxifen var allerede validert, men sammenhengen mellom CYP2D6 genotype og klinisk effekt av tamoxifen måtte valideres i flere studier før CYP2D6 kunne tas i bruk som en biomarkør for tamoxifen effektivitet. Dette har vist seg å være vanskelig.

Etter publikasjonen fra Goetz i 2005 har det blitt publisert mer enn 50 studier som har undersøkt denne sammenhengen og dataene har vært re-analysert i flere meta-analyser. Kort oppsummert er det fortsatt ikke vist en entydig sammenheng mellom CYP2D6 genotype og effekt av tamoxifen.

HVORFOR? Resultatene er ikke entydige, men hvorfor? En av hovedårsakene til at resultatene er motstridende er at nærmest alle studiene er retrospektive analyser av data samlet inn for andre formål enn å undersøke assosiasjonen mellom CYP2D6 og effekten av tamoxifen. Heterogenisiteten i studiedesign omfatter blant andre pasientpopulasjonene som er studert (pre-, postmenopausale samt tidlig, metastatisk brystkreft), ulike behandlingsregimer (kjemoterapi og bruk av aromatasehemmere), manglende oversikt over bruk av CYP2D6-hemmere – og i hvilken grad pasientene følger opp behandlingen med tamoxifen – adherence.

I tillegg til dette kommer metodologiske ulikheter når det gjelder CYP2D6 testing og translasjon av genotype til fenotype. Vi publiserte nylig en oversiktsartikkel hvor flere av disse utfordringene er oppsummert.

SURROGATMARKØR. CYP2D6 er en surrogatmarkør for endoxifen. Når man utfører en CYP2D6 genotype test så er det konsentrasjonen av endoxifen man ønsker å tilnærme seg. En omfattende CYP2D6-test kan i beste fall predikere halvparten av variasjonen i konsentrasjonen av endoxifen.

CYP2D6 er med andre ord en halvgod surrogatmarkør for endoxifen og dette kan ha vanskeliggjort valideringen av endoxifen-utfall assosiasjonen. En mer presis tilnærming vil være å måle endoxifen og 4OHtam direkte i serum. Da tar man hensyn til alle enzymer som danner disse to stoffene, effekten av medikamenter som tas – og om pasienten tar riktig dose tamoxifen.

RISIKO FOR TILBAKEFALL. Flere retrospektive studier har vist at pasienter med lave nivåer av endoxifen har høyere risiko for tilbakefall av brystkreft sammenlignet med pasienter med høye nivåer, men prospektive studier har ikke validert funnene. Vår forskningsgruppe har publisert to retrospektive studier [5,6], der vi har undersøkt sammenhengen mellom aktive metabolittkonsentrasjoner og utfallet av brystkreft.

I den første studien fant vi at lave nivåer av både endoxifen og 4OHtam var assosiert med dårligere overlevelse. I den andre studien forsøkte vi å validere terskelnivåene som ble påvist i den første studien, og her var det kun 4OHtam som kunne valideres. Nivåene av 4OHtam er ikke like påvirket av farmakogenetiske faktorer som for endoxifen, og kan derfor ikke predikeres ved hjelp av genotyping.

De andre studiene som har målt aktive metabolittkonsentrasjoner, har ikke påvist sammenhenger mellom 4OHtam og brystkreftutfall. Oppsummert har studiene – prospektive og retrospektive – hvor en har målt aktive metabolitter, heller ikke gitt entydige svar. Dette kan skyldes at også disse studiene har hatt ulike studiedesign når det gjelder behandlingsregimer og pasientpopulasjoner.

VEIEN VIDERE? Hva kan gjøres videre? Prospektive studier bør designes spesifikt for å svare på dette spørsmålet. Slike studier bør inkludere analyser av både CYP2D6 genotype og aktive tamoxifen-metabolitter. Ved Haukeland universitetssjukehus og Stavanger universitetssjukehus har vi samlet blodprøver fra pasienter på tamoxifen prospektivt siden 2011, og vi planlegger en slik studie når dataene er modne for analyse.

Det beste ville imidlertid være en randomisert klinisk studie, men vi kjenner ikke til om det planlegges/gjennomføres slike studier på dette tidspunkt.  I påvente av dette kan man undersøke assosiasjonen retrospektivt, men da bør man benytte studier som i utgangspunktet var prospektivt designet for å undersøke effekten av tamoxifen, og som inkluderte et stort antall pasienter.

ATAC og BIG1-98 er eksempler på slike studier, men det ble det ikke samlet inn prøver for analyse av metabolittkonsentrasjoner. Genetiske og kliniske data er derimot tilgjengelig. Det arbeides nå med å lage algoritmer som kan kombinere genetiske og kliniske data for å mer presist predikere konsentrasjonen av endoxifen. Målet er å bruke algoritmen til å undersøke assosisasjonen i de prospektive studiene ATAC og BIG1-98. En slik studie foregår for tiden som et samarbeid mellom vår gruppe og University of Michigan i USA.

ET BEDRE GRUNNLAG? Hva bør man gjøre med dagens kunnskap?

Basert på det vi vet i dag, kan vi ikke anbefale CYP2D6-genotyping eller måling av tamoxifenmetabolitter i klinisk rutine. Vi oppfordrer til en ny landsomfattende klinisk studie med lang oppfølgingstid der man bare inkluderer pasienter som får tamoxifen i hele behandlingsperioden.

Dette kan gi et bedre grunnlag til å svare på forskningsspørsmålet som er debattert i dette og tidligere innlegg i Dagens Medisin.

Tilleggsinformasjon: Ingen av artikkelforfatterne oppgir interessekonflikter, men en av dem, Bjørn Naume, er leder av arbeidsutvalget i Norsk brystkreftgruppe (NBCG).