Ivermectin – bløff eller behandling mot covid-19?

Kronikk: Andreas Wahl Blomkvist, konstituert overlege i rus- og avhengighetsmedisin ved Universitetssykehuset i Nord-Norge

HELT SIDEN SARS-CoV-2 ble erklært en pandemi av Verdens Helseorganisasjon (WHO), har forskere og klinikere vært på leting etter effektive covid-19-spesifikke behandlinger.

Prekliniske studier identifiserte flere lovende alternativer, deriblant remdesivir, hydroksyklorokin og lopinavir/ritonavir, men effekt på mortalitet og andre viktige endepunkter har i kliniske studier vist seg å være skuffende. Et og et halvt år inn i pandemien er det bare glukokortikoider og interleukin-6-hemmere som av Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefales som potensielt livreddende behandlinger for pasienter med alvorlig covid-19.

POLARISERT DEBATT. Et legemiddel som har vært gjenstand for polarisert debatt, er ivermectin. På den ene siden har vi kritikere som mener at forskningen er mangelfull, tvetydig og preget av nærmest politisk aktivisme. På den andre siden har vi grupper som The Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) og the British Ivermectin Recommendation Development Group (BIRD) som har uttrykt stor optimisme og anbefalt klinisk bruk.

Siden mars er det publisert flere metaanalyser om ivermectin med tilsynelatende helt motstridende funn. For eksempel fant en metaanalyse i juni at ivermectin ikke reduserer dødelighet eller innleggelsestid, og forfatterne konkluderte med at ivermectin ikke er brukbar mot covid-19. Tre andre metaanalyser har til gjengjeld funnet en relativ reduksjon i mortalitet på hele 60–80 prosent. Metaanalyse av kliniske studier der ivermectin er brukt profylaktisk, har funnet en 86 prosents relativ reduksjon i risikoen for covid-19.

ULIKE KRITERIER. En årsak til diskrepansen er bruk av ulike inklusjons- og eksklusjonskriterier, hvilket resulterer i ulike studieutvalg. Noen metaanalyser ser utelukkende på randomiserte kliniske studier (RCT), mens andre ser både på observasjonsstudier og RCT, inkludert studier som enda ikke er fagfellevurdert.

En annen årsak til ulike konklusjoner er sammenblanding av statistisk signifikans med klinisk relevans. Forskjellen er viktig å forstå for klinikere og andre som ønsker å vurdere kunnskapsgrunnlaget. Som tidligere omtalt i Tidsskrift for Den norske legeforening, er et nøkkelproblem med statistisk signifikans den såkalte «dikotomanien», hvor p-verdier brukes for å lage kunstige todelinger av resultater. Noe forenklet blir effektestimater hvor p-verdien eller konfidensintervallet indikerer en reell forskjell med over 95 prosents sannsynlighet tatt til inntekt for å være en reell effekt, mens andre effektestimater antas å være «ingen effekt». Selv om statistikk er et viktig hjelpemiddel for å vurdere presisjonen til effektestimater, kan et ensidig fokus på statistisk signifikans være en fare for å overse kliniske effekter av stor betydning.

Klinisk relevans, derimot, er en vurdering av om den observerte effekten er klinisk betydningsfull. Statistisk signifikans kan brukes for å informere denne vurderingen, ettersom den gir et bilde av usikkerheten forbundet med den observerte effekten, men sier ikke noe om effekten er av klinisk betydning.

SNEVER TOLKNING. Ser vi nærmere på metaanalysen som konkluderte med ingen effekt av ivermectin mot covid-19, er det en relativ reduksjon i mortalitet på hele 63 prosent basert på 10 RCT-er. Men siden 95% konfidensintervallet på effektestimatet er fra 0.12 til 1.13, konkluderes det med ingen reduksjon i mortalitet. Dette er en snever tolkning av effektestimatet, ettersom både estimatet på 63 prosent og konfidensintervallet i stor grad indikerer en klinisk betydningsfull effekt.

Usikkerheten i estimatet – som kan anes fra de vide konfidensintervallene – kommer fra at studiene er relativt små og/eller at få deltakere når de definerte endepunktene, for eksempel død. I en subanalyse i samme metaanalyse av tre RCT-er av pasienter med alvorlig covid-19, var det derimot en statistisk signifikant effekt på 82 prosents relative reduksjon i mortalitet (95% Konfidensintervall: 0.07-0.49).

VURDERINGSMÅTER. Det er flere måter for å vurdere om ivermectins observerte effekter mot covid-19 er uttrykk for tilfeldigheter eller en reell kausal virkning. En måte er å vurdere om det foreligger en sannsynlig virkemekanisme som kan forklare en effekt. Ivermectins antivirale egenskaper, spesielt mot RNA-virus, har blitt dokumentert i flere prekliniske studier. Nøyaktig virkemekanisme er ukjent, men det er holdepunkter for at ivermectin kan binde seg til verts-bindingsregionen til SARS-CoV-2 spike protein, samt flere virusproteiner som er kritiske for virusreplikasjon, deriblant SARS-CoV-2 sin RNA-avhengige RNA polymerase. Det er imidlertid satt spørsmålstegn ved om de høye konsentrasjonene som synes å oppnå en slik effekt, er mulig – eller i det hele tatt nødvendig – å få til i mennesker. En kanskje vel så viktig egenskap er ivermectins antiinflammatoriske egenskaper. Virkemekanisme er også her ukjent, men involverer trolig hemming av cytokinproduksjon etter lipopolysakkarid eksponering, nedregulering av NF-kB og redusert produksjon av nitrogenoksid og prostaglandin E2.

En ytterligere måte for å vurdere om ivermectins observerte effekt er reell, er å se om kliniske studier og epidemiologiske studier viser konsistente resultater. Forest plot av inkluderte RCT-er i de nevnte metaanalysene viser, med noen få unntak, konsistente positive resultater.

En nyere metaanalyse av både RCT-er og observasjonsstudier viser høye, men noe ulike, effektstørrelser på tvers av studiedesign. For mortalitet beregnet metaanalysen en relativ reduksjon på 55 prosent for observasjonsstudier og 86 prosent for RCT-er, begge med statistisk signifikante resultater. Dersom vi legger tallmaterialet til grunn, tilsvarer dette en absolutt risikoreduksjon på tre–seks prosent, hvilket tilsier at et sted mellom 15 og 30 pasienter må behandles med ivermectin for at én pasient skal unngå dødsfall. Disse effektstørrelsene kan i overflaten synes å være små, men ettersom risikoen for å dø uansett er lav og ivermectin anses som et trygt og veltolerert legemiddel, er dette høyst betydningsfulle kliniske effekter.

Den sist nevnte metaanalysen har også omtalt epidemiologiske data av regioner, hovedsakelig i Brazil, Peru og Paraguay, hvor regionale myndigheter har distribuert ivermectin ut til befolkningen tidlig i pandemien. Sammenlignet med naboregioner som ikke gjorde dette, ses en klar reduksjon i antallet nye tilfeller covid-19 og dødsfall grunnet covid-19.

TIL Å STOLE PÅ? Dessverre er det vanskelig å vite hvor mye man kan stole på disse resultatene. Den sist nevnte metaanalysen er publisert av legen Pierre Kory, en forkjemper av ivermectin, og presidenten av The Front Line COVID-19 Critical Care Alliance. Ordlyden i metaanalysen minner mer om en populærvitenskapelig kronikk enn en vitenskapelig analyse av de foreliggende studiene. Videre er flere av de inkluderte RCT-ene ikke fagfellevurdert, og derfor ikke kvalitetssikret. Gjennomgående i andre metaanalyser er den metodiske kvaliteten på studiene vurdert til å være lav til moderat.

Én egyptisk RCT, som inngår i metaanalysen, har i ettertid blitt trukket tilbake grunnet «etiske hensyn» samtidig med påstander om fabrikasjon av data og plagiarisering. Egyptiske myndigheter har varslet en gransking av studien. I en uttalelse fra Kory, FLCCC og BIRD, hevdes det at denne studien uansett ikke ville ha endret konklusjonen på metaanalysen.

USIKKERHET. British Medical Journal har i sin «levende» metaanalyse av covid-19-spesifikke behandlinger – hvor resultatene oppdateres jevnlig med nyere studier – konkludert med at det muligens foreligger en reduksjon i mortalitet, men at datagrunnlaget er av lav kvalitet og beheftet med stor usikkerhet.

Inntil flere studier er fullført, og mange studier er underveis, synes det altså å være for tidlig å anbefale ivermectin til klinisk bruk. Samtidig bør vi ikke glemme at ivermectin er lett tilgjengelig, billig, velbrukt og relativt trygt.

Ettersom det ennå er stor mangel på effektive covid-19-spesifikke behandlinger, er det opp til hver kliniker – på individuelt grunnlag – å vurdere om de mulige fordelene veier opp for de mulige ulempene.

Ingen oppgitte interessekonflikter

Dagens Medisin, fra Kronikk og debattseksjonen i 12/13-utgaven