Ikke grunnlag for CYP2D6-genotyping ved brystkreft

Svarinnlegg: Bjørn Naume, professor/overlege ved Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus (OUS) og leder av arbeidsutvalget i Norsk brystkreftgruppe (NBCG)
Ellen Schlichting, overlege ved Avdeling for Kreftbehandling ved OUS og nestleder i NBCGs arbeidsutvalg
Hans Petter Eikesdal, professor og overlege ved Onkologisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus
Anette Heie, overlege ved Kirurgisk avdeling på Haukeland
Egil Støre Blix, overlege ved Avdeling for kreftbehandling ved Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN)

I DAGENS MEDISIN (20/21) skriver Stine Mjåvatn Jakobsen og Hege Kersten om CYP2D6-genotyping som analyse for brystkreftpasienter ved bruk av tamoxifen, under denne overskriften i papiravisen: «Retningslinjer for behandling av brystkreft må revideres».

De avslutter kronikken slik: «Genetisk betinget variasjon i CYP2D6-aktivitet er enkelt å påvise, og en viktig prediktor for utfall av tamoksifen-behandling. Kostnaden på 700 norske kroner for CYP2D6-genotyping, som er tilgjengelig ved flere norske sykehus, er minimal i forhold til behandlingsutgifter og pasientlidelser ved tilbakefall av brystkreft forårsaket av terapisvikt. Dagens retningslinjer må derfor revideres for å sikre at CYP2D6-genotyping blir anbefalt praksis ved bruk av tamoksifen.»

DOKUMENTASJONEN. Retningslinjer for behandling av brystkreft revideres én–to ganger i året, etter gjennomgang av nye resultater og publikasjoner fra studier relatert til diagnostikk, behandling og oppfølging ved brystkreft. Disse resultatene blir vurdert i forhold til nytteverdi og dokumentasjonsstyrke og grundig gjennomgått i fagmiljøene, etterfulgt av revisjon av det nasjonale handlingsprogrammet. Det er Norsk brystkreftgruppe (NBCG) som ferdigstiller utkast til handlingsprogram, som deretter gjennomgås av Helsedirektoratet.

Denne prosessen har også vært gjennomført i forhold til CYP2D6-genotyping som analyse for brystkreftpasienter ved bruk av tamoxifen. Ved gjennomgangen har det derimot kommet frem at CYP2D6-genotyping ikke er godt nok dokumentert i forhold til klinisk nytteverdi for pasienter som mottar tamoxifen. Resultatene er ikke entydige. Dette har vært oppsummert i en «editorial»-artikkel fra 2020 i Journal of Clinical Oncology, et av de mest sentrale kliniske krefttidsskriftene i verden.

KONTROVERSER. Dette bekreftes videre i en nylig review-artikkel, som også har vurdert spesielt de siste års resultater. Artikkelen konkluderer med følgende: «Mellom 2018 og 2021 har to studier vist en sammenheng mellom CYP2D6-genotype og tilbakefall og død av brystkreft etter tamoxifen-behandling. I samme periode rapporterte fire studier ingen slik sammenheng. Kontroversen angående assosiasjonen mellom CYP2D6-genotype og klinisk nytteeffekt av tamoxifen fortsetter. Etter vår (i.e. forfatternes) mening vil denne kontroversen eksistere frem til store randomiserte kontrollforsøk vil gjennomføres».

Nasjonalt handlingsprogram verken kan, eller bør, basere sine retningslinjer på kontroverser. Det som kan klargjøre for fremtiden, er ytterligere forskning og entydige data. Dette er den eneste veien til sikker behandling og oppfølging av våre brystkreftpasienter.

UENDRET. Vi reviderte vårt handlingsprogram i høst uten å endre teksten i vår omtale av CYP2D6-genotyping. Den er som følger:

«Tamoxifen metaboliseres og dens aktive metabolitter dannes via CYP2D6-enzymene i lever, og det er stor variasjon i hvor langsomt eller hurtig denne metaboliseringen av tamoxifen skjer hos enkeltpasienter. Det har vært publisert studier som viser at grad av CYP2D6-metabolisering av tamoxifen kan ha klinisk betydning, mens andre studier ikke har vist noen slik klinisk relevans, og det er ikke anbefalt i dag, verken i Norge eller internasjonalt at man analyserer CYP2D6 med tanke på å avklare om pasienter som skal ha tamoxifen, er «slow» eller «fast metabolizer». Samtidig har det vært ulike metoder brukt for å vurdere CYP2D6-funksjon, og i 2020 ble det publisert en konsensusrapport med tanke på hvordan man skal analysere CYP2D6 for å vurdere om der foreligger langsom eller hurtig metabolisme i dette enzymet hos pasientene, hvilket forhåpentlig vil gjøre fortolkning av slike analyser lettere i fremtidige studier.

Videre har det blitt publisert to nye studier i Journal of Clinical Oncology (JCO) i 2020: en retrospektiv analyse fra et svensk brystkreftregister viste dårligere overlevelse hos «slow metabolizers» og mer problemer med bivirkninger av tamoxifen hos «fast metabolizers», mens en japansk, prospektiv og randomisert studie med 184 pasienter med metastatisk brystkreft ikke fant noen effekt på progresjonsfri overlevelse om tamoxifen-dosen ble doblet hos dem som var «slow metabolizers». Disse to artiklene omtales også i en editorial i JCO, der det igjen konkluderes med at CYP2D6-analyse ikke er anbefalt med tanke på å styre tamoxifenbehandling i dag».

Anbefaling: Det foreligger ikke data som entydig viser at CYP2D6-analyse kan brukes til å styre tamoxifenbehandling, og slike analyser anbefales derfor ikke utenfor kliniske studier. Dette er også i samsvar med anbefalingene fra ASCO og NCCN.

Ingen oppgitte interessekonflikter