Kan ha funnet koronavirusets akilleshæl

Den første generasjonen med vaksiner og antistoffbehandling tar utgangspunktet i det opprinnelige koronaviruset, «Wuhan-viruset». Nå ser man at små, men vesentlige forandringer i piggproteinet, som gir opphav til de nye virusmutantene, kan redusere vaksineeffekten.

En rekke laboratorier har det siste året gjennomført molekylære studier som kan forutsi i hvilke områder av piggproteinet på koronaviruset det er størst eller minst sjans for at det vil oppstå nye endringer, altså mutasjoner. Dette er grunnforskning som kan guide utvikling av målrettet behandling med sikte på å beskytte mot flest mulig virusvarianter.     

Motstandsdyktige mutanter
Denne uken ble det for eksempel publisert en klinisk studie som viser at AstraZeneca-vaksinen ikke gir god beskyttelse mot mild til moderat covid-19, forårsaket av den sørafrikanske mutanten av koronaviruset, B.1.351-varianten.

Nylig ble det også publisert en studie i Nature Medicine der man har undersøkt hvordan mutasjonene påvirker antistoffer fra personer som enten har vært gjennom en mild covid-19-infeksjon etter å ha blitt smittet av det opprinnelige koronaviruset, eller blitt vaksinert med Pfizer-BioNTechs mRNA-vaksine. 

De amerikanske forskerne gjennomførte også vaksinering av mus, hamster og ikke-humane primater med en sjimpanser-adenovirus-basert vaksine som viser frem piggproteinet fra koronaviruset.

I alle tilfellene ble det vist at antistoffene hadde redusert evne til å bremse infisering av cellene med virusvarianter med endringer i piggproteinet.

Studien viser videre at muterte virus som har endringen E484K i piggproteinet, noe som er tilfellet for de sør-afrikanske og engelske virusvariantene, har størst negativ effekt. 

– Dette er kunnskap som vil veilede videreutvikling av robuste vaksiner og treffsikker behandling med monoklonale antistoffer, sier Jan Terje Andersen, professor ved Avdeling for farmakologi ved Universitetet i Oslo (UiO) og leder av forskningsgruppa for adaptiv immunitet og homeostase på Oslo universitetssykehus (OUS).

– Men i tillegg avslører studien hvor på piggproteinet det kan være smart å fokusere for å utvikle monoklonale antistoffer som kan sette muterte virusvarianter ut av spill, legger han til.   

Andersen understreker at i hvilken grad de cellulære resultatene vil være overførbare til redusert beskyttelse, må undersøkes videre i kontrollerte forsøksdyr.

– Dette er en svakhet ved studien, og det er viktig å presisere at beskyttelse mot virusinfeksjon også involverer andre mekanismer enn de som er undersøkt her, sier Andersen.   

Har funnet angrepspunktet
Gjennom å predikere på hvilke områder av piggproteinet det er størst eller minst sannsynlighet for at det oppstår nye naturlige mutasjoner, kan man designe vaksinestrategier og antistoffbehandling som er skreddersydd for å beskytte bredt mot muterte varianter.  

– Denne studien screenet et panel med godt karakteriserte monoklonale antistoffer som er fremstilt ved bioteknologiske metoder. Ved å bruke disse antistoffene som verktøy, kunne de avdekke hvilke av antistoffene som var sårbare for mutasjoner i bestemte deler av piggproteinet, og hvilke som bandt til områder som tolererte større endringer. Visse mutasjoner gjør at enkelte av de monoklonale antistoffene som er blitt tatt i klinisk bruk ikke nødvendigvis virker like godt mot enkelte virusmutanter.

– Samtidig gir denne studien en pekepinn på hvor virusets akilleshæl er, det vil si de stedene det ikke er en fordel for viruset å mutere og som dermed kan være et godt utgangspunkt for å rette behandlingen mot.

Antistoff-cocktail
UiO-forskeren viser til at flere selskaper allerede er langt på vei med å samarbeide med hverandre om å ta skreddersydde antistoffer mot covid-19 frem til markedet. De har alle ulike tilnærminger hvor de monoklonale antistoffene binder seg til unike deler på piggproteinet.

– Vir Biotechnology var tidlig på banen med et monoklonalt antistoff som opprinnelig ble identifisert til å sette SARS-CoV-1, forgjengeren av det vi i dag kaller koronaviruset (SARS-CoV-2) i sjakkmatt.

– Dette antistoffet, som har fått navn VIR-7831, binder seg nettopp til en del av piggproteinet som er konservert mellom koronavirusvarianter, og som har ingen eller lav grad av mutasjonsfrekvens, sier han. 

VIR-7831 testes nå også i kombinasjon med andre antistoffer, som en del av en cocktail-basert behandling for å sikre robust og effekt beskyttelse i tidlig sykdomsløp.   

– Vir Biotechnology er et svært spennende selskap som har samlet verdensledende miljøer under et tak, og hvor det er tett forbindelse mellom fremragende akademisk grunnforskning og industriell anvendelse. De er visjonære og vil pløye ny mark, sier Jan Terje Andersen, som kjenner forskerne bak selskapet godt.

– Et godt eksempel er antistoffet VIR-7831, som er skreddersydd for lengre virkningstid i kroppen, kombinert med økt stedeværelse på slimhinner, der hvor faktisk infeksjonen inntreffer.

Søker om nødgodkjenning
Vir Biotechnology har sammen med GlaxoSmithKline (GSK) tatt monoterapibehandling med VIR-7831 frem til klinisk fase 3 (COMET-ICE-studien), hvor effekten er målt på voksne personer med tidlig mild sykdom hvor det er høy risiko for sykehusinnleggelse.

Fase 3 av studien er basert på en foreløpig analyse av data fra 583 pasienter, som viste en 85 prosents reduksjon i sykehusinnleggelse eller død hos pasienter som fikk VIR-7831 sammenlignet med placebo.

Resultatene tyder på at VIR-7831 også beskytter mot de virusvariantene som sirkulerer i verden i dag, den engelske, den sørafrikanske og den brasilianske varianten.

«I motsetning til andre monoklonale antistoffer binder VIR-7831 seg til en svært konservert del av piggproteinet, noe som kan gjøre det vanskeligere for viruset å utvikle resistens», skriver selskapene i en pressemelding, der det videre fremgår at det planlegges å sende inn en EUA-søknad (Emergency Use Authorization) til U.S. Food and Drug Administration (FDA), og søknader om autorisasjoner i andre land.