Ubehagelige sannheter om selektiv bivirkningsrapportering

Risiko for bivirkninger er et daglig tema ved alle RELIS-sentrene. Bivirkninger er en av de viktigste grunnene til at leger og farmasøyter kontakter oss og vi vurderer alle bivirkningsmeldingene fra vanlig klinisk praksis i Norge. Derfor må vi svært ofte gå i dybden i litteraturen for å finne ut hva man vet og ikke vet, hva som er rapportert før og hva slags studier som er gjort.
Ut fra dette skal vi gjøre en vurdering og legene skal bruke opplysningene i en risiko/nyttevurdering tilpasset den enkelte pasient. De opplysningene om bivirkninger som pasienter og helsevesen finner i pakningsvedlegg og preparatomtaler er sammensatt fra flere kilder, blant annet kliniske studier, observasjonsstudier, publiserte kasuistikker og bivirkningsmeldinger fra leger. Dette har gjerne form av en liste over kjente bivirkninger, med lite presise angivelser av forekomst. Men hvor sikre er disse opplysningene?

Internasjonalt stilles det nå fundamentale og urovekkende spørsmål om bivirkningsdata og risiko.

Man har alltid vært klar over at kliniske studier ikke er laget for å oppdage bivirkninger, men effekter. Studiene inkluderer alt for få pasienter og pågår i for kort tid til å oppdage annet enn det mest vanlige. De pasientene som blir studert er mye friskere enn pasienter med mange sykdommer og polyfarmasi. Selv med dette i mente har helsevesenet sannsynligvis ekstrapolert risikotall og mulige bivirkninger fra relativt friske til relativt syke pasientgrupper i for stor grad.

Når vi leser publiserte studier legger vi til grunn at studien beskriver de bivirkningene som har forekommet. Det blir stadig tydeligere at så ikke er tilfelle. Tvert imot er det langt fra sikkert at hele bildet presenteres. Det er påvist til dels store forskjeller mellom det som skrives i publikasjoner og det som egentlig foreligger av bivirkningsresultater i clinicaltrials.gov, rapporter til legemiddelmyndigheter eller interne dokumenter, også når det gjelder alvorlige bivirkninger.

I tillegg gjøres det mange kliniske studier som ikke blir publisert. Dermed blir ikke bivirkninger som er sett i disse studiene gjort tilgjengelige for vurdering på samme måte som i publiserte studier.

Reanalyse av pasientdata har i flere tilfeller ført til helt andre risikoestimater og effekt/nytte-vurdering enn det som først ble presentert. Det mest kjente eksemplet de senere år er sannsynligvis reanalysen av studie 329 som var en sammenligning av paroksetin og imipramin mot placebo. Den opprinnelige studien konkluderte med at paroksetin var både effektivt og sikkert i behandling av ungdom med alvorlig depresjon. Forskerne som gjennomgikk dataene på nytt kom til motsatt konklusjon, nemlig at effekten ikke var bedre enn placebo og at forekomsten av bivirkninger, blant annet selvskading og selvmordsrelatert adferd, var høyere enn først rapportert.

Det er i den senere tid etablert flere tiltak for å øke tilgjengeligheten av primærdata, i form av dataregistre og databanker for rådata. Legemiddelmyndighetene i Europa og USA legger ut sine rapporter med vurderinger av legemidler og dette omfatter i mange tilfeller også upubliserte data. Flere legemiddelfirmaer gir i økende grad tilgang til interne studierapporter etter søknad. Dette gjør det mulig for andre forskergrupper å etterprøve resultatene.

De nærmeste årene kan vi forvente flere reanalyser av eldre studiedata. Vi kan bare håpe at konklusjonene ikke avviker for mye fra tidligere rapporter og at pasienter ikke har vært utsatt for ekstra risiko på grunn av utilgjengelige data. Det er dessverre grunn til bekymring.