Undersøker myelomatose-medisin for effekt hos ITP-pasienter

ASH (Dagens Medisin): Waleed Ghanima er deltagende på fem abstracts som presenteres på ASH-kongressen i år, og sier til Dagens Medisin at han muligens er den fra Norge som er med på flest antall abstracts til årets kongress.

Øverst kan man se Ghanima presentere de størte nyhetene innen ITP-behandling fra den amerikanske hematologi-kongressen ASH. Innlegget ble presentert på DM Arena post-ASH møtet 16. desember.

DART-studien
Han er blant annet sisteforfatter på DART-studien som undersøker effekt av legemiddelet Daratumumab (Darzalex), som er utviklet for myelomatose, hos immun trombocytopeni (ITP)-pasienter.

Det som presenteres på ASH er foreløpige data på tre pasienter som er inkludert i sikkerhetsinnkjørings-fasen. Totalt er det ventet at 21 pasienter skal bli inkludert i studien.

De tre pasientene som er inkludert fikk fire ukentlige subkutane daratumumab-injeksjoner etterfulgt av en åtte ukers observasjonsperiode.

– Først er det denne sikkerhetsinnkjøringen, deretter følger to kohorter der den første kohohorten med 9 pasienter skal få åtte  ukentlige injeksjoner og så følger inkludering av ni pasienter som skal ha ti injeksjoner, sier Ghanima til Dagens Medisin.

– Så langt er det inkludert pasienter i alle fire norske sentre: Østfold, Rikshospitalet, Haukeland  og Ahus i Norge. Også sykehus i Aarhus i Danmark og et senter i Frankrike er med i denne studien.

Undersøker om medisinen destruerer plasmaceller
Bakgrunnen for studien er at immun trombocytopeni (ITP) er karakterisert ved antistoffmediert blodplateødeleggelse og nedsatt blodplateproduksjon. Resterende autoreaktive plasmaceller med lang levetid kan være en kilde til behandlingsresistens ved autoimmune cytopenier.

– Poenget er at B-lymfocyttene utrykker CD20 (overflatemarkører på lymfocytter og maligne lymfomer av B-celle), men når de differensierer seg til plasmaceller mister de CD20. Alle stadiene utrykker derimot CD38-proteinet.

– Det vi undersøker er om denne medisinen, utviklet for myelomatose, destruerer plasmaceller som produserer antistoffer.

– Dette er pasienter som ikke har respondert på eller fått tilbakefall etter tidligere behandlinger inklusiv steroider, rituximab og /eller trombopoietin agonioster. De preliminære resultatene indikerer at daratumumab er trygt, det er lovende. 

I abstractet står det at antiplatespesifikke antistoffproduserende plasmaceller er påvist i milt til rituximab-refraktære ITP-pasienter. Cellene kan migrere og oppholde seg i benmarg som plasmaceller.

– Rituximab angriper B-lymfocyttene, men glemmer plasmacellene siden de siste ikke utrykker CD20. Denne medisinen kan ta begge, både B-celler og plasmacellene – altså alle celler som utrykker CD38. Vi tror den kan dekke hele spekteret av.

To studier på rilzabrutinib
Ghanima er også med på to abstracter på legemiddelet rilzabrutinib (PRN1008). Legemiddelet er første orale, reversible, kovalente hemmer av Bruton tyrosinkinase designet for å målrette immunmedierte veier i ITP uten å hemme blodplateaggregering.

Fase ½-studien på rilzabrutinib er en oppdatering på sikkerhet og effektresultater for behandling av pasienter med refraktær ITP.

I abstractet står det at resultatene viser at oral rilzabrutinib 400 milligram, inntatt to ganger daglig var godt tolerert og hadde en varig, klinisk signifikant blodplaterespons på tvers av undergrupper og som utvidet behandling av pasienter som har fått flere tidligere behandlinger for ITP.

– Studien viser respons på rundt 40 prosent av pasienter som har fått tidligere ITP-behandling. Det er en veldig lovende medisin.

I Norge deltok Sykehuset Østfold og Haukeland universitetssjukehus i Bergen. Ghanima sier at studien skal publiseres i tidsskriftet New England Journal of Medicine snarlig.

Fase 3-studien av legemiddelet er den første randomiserte, multisenter, fase 3-studien som evaluerer effektivitet og sikkerhet til rilzabrutinib sammenlignet med placebo, med åpen utvidelse hos voksne og yngre pasienter med vedvarende eller kronisk ITP.

– Dette abstractet går på studiedesign av fase 3-studien til dette legemiddelet.

Ghanima har vært med i gruppen som designet denne studien og er nasjonal koordinator for studien. Både Østfold og Haukeland deltar i studien. Foreløpig er to pasienter inkludert i Norge.

Tester nytt prinsipp
Ghanima er førsteforfatter på abstract til den kliniske fase 3-studien om legemiddelet efgartigimod (ARGX-113) og subkutan administrering hos pasienter med primær ITP.

– Det er et nytt prinsipp og medisin, som er testet i denne fase 3-studien. Her har Sykehuset Østfold og Haukeland universitetssjukehus vært med.

– Dette legemiddelet angriper antistoffer på en ny måte. Det destruerer antistoffer istedenfor å hemme deres produksjon.

Efgartigimod er et humant lgG1-avledet Fc-fragment som binder seg med høy tiltrekningskraft til FcRn på en ph-avhengig måte, som resulterer i en blokade av FcRn-mediert resirkulering av lgG som medfører rask degradering av IgG – med andre ord antistoffene, forklarer Ghanima.

Effekt, sikkerhet, tolerabilitet og den farmakokinetiske og farmakodynamiske profilen til intravenøst administrert efgartigimod er tidligere vurdert i fase 1- studie med friske personer, fase 2- studie i pasienter med Myasthenia gravis (MG) og immun trombocytopeni (ITP).

Studiene viste at 10 milligrams dose, administrert i fire ukentlige intravenøs-infusjoner, oppnår nær maksimal immunglobin G (lgG)-reduksjon og betydelig reduksjon av patogene antistoffer hos pasienter med ITP og MG.

Basert på fase 2- studien i primær ITP ble fase 3- studien designet for subkutan administrasjon hos pasienter med vedvarende eller kronisk ITP. ADVANCE-SC er en fase 3 dobbelblindet, placebokontrollert randomisert kontrollert undersøkelse som skal evaluere effekt og sikkerhet av efgartigimod PH20 SC hos voksne pasienter med persisterende og kronisk ITP

– Legemiddelet minsker halveringstiden av IgG fra 30 til en dag. Det er greie preliminære data fra studien, sier Ghanima.

Interessekonflikt: Waleed Ghanima opplyser å ha mottatt honorar for å ha deltatt i advisory board fra Amgen, Novartis, Pfizer, Principia Biopharma Inc-a Sanofi Company, Sanofi, SOBI, Griffols, UCB, Argenx. Ghanima opplyser også å ha mottatt foredragshonorar fra Amgen, Novartis, Pfizer, Bristol Myers Squibb, SOBI, Griffols, Sanofi. Han har også mottatt forskningsstipend fra Bayer og BMS/Pfizer