Har funnet nye mål for å undertrykke regulatoriske T-celler ved lymfekreft

ASH (Dagens Medisin): Norsk studie som presenteres på ASH viser at undertrykking av regulatoriske T-celler kan gi bedre effekt av ulike sjekkpunkthemmere. 

– Vi kan finne genuttrykk på enkeltcellenivå for å få en dypere forståelse av alle celler som finnes i et tumorvev. Også de cellene som har en immundempende virkning. Metoden heter enkeltcelle RNA-sekvensering. Dette er helt «cutting edge» og analyserer arvematerialet til hver enkelt celle, forklarer June Myklebust, sisteforfatter og gruppeleder ved institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus (OUS). 

I studien som presenteres mandag under ASH-kongressen, har forskere fra Norge, Sverige og USA undersøkt vevsprøver fra ulike varianter av non-Hodgkin-lymfomer, for å undersøke de regulatoriske T-cellene i svulstene.

Myklebust forteller til Dagens Medisin at de har gjennomført en rekke RNA-analyser på enkeltcellenivå, for å undersøke hvilke gener såkalte regulatoriske T-celler uttrykker når de finnes i tumorvevet. 

Myklebust er førsteamanuensis ved institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og publiserer abstractet under ASH sammen med forsker og førsteforfatter Ivana Spasevska ved OUS, i tillegg til flere andre norske forskere og internasjonale kolleger fra Karolinska Institutet og Stanford University.

Hemmer immunsystemet 
Regulatoriske T-celler virker slik at når de blir aktivert, så hemmer de andre immunceller. Slik sett kan de stanse immunsystemet fra å angripe kreftcellene, selv om immunsystemet oppdager og gjenkjenner kreftcellene som «fremmede».   

– Vi vet at regulatoriske T-celler (Tregs) er viktige for å hindre utvikling av autoimmun sykdom. Men de kan også hemme effekten av immunterapi, hvis de er veldig aktive og finnes i tumorvevet. Det er dette som er utgangspunktet for studien, sier Myklebust. 

I studien som presenteres under ASH fant forskerne at svulster hadde høyere forekomst av såkalt aktiverte regulatoriske T-celler (aktiverte Tregs), sammenlignet med blod og normalt vev. Disse aktiverte regulatoriske T-cellene hadde større kapasitet til å hemme andre T celler og uttrykte en rekke ulike sjekkpunktreseptorer som PD-1, TIGIT og OX40.

Sjekkpunkthemmere brukes i kreftbehandling av mange ulike kreftformer (inkludert hodgkin-lymfomer), som eksempelvis PD-1.

Kan aktivere Tregs
Forskerne skriver i konklusjonen at regulatoriske T-celler slik sett kan hindre klinisk respons etter behandling med sjekkpunktblokade, fordi legemidlet også aktiverer disse immun-hemmende cellene. 

– Enkelte pasienter får mye raskere aggressiv tumor etter behandling med sjekkpunkt hemmere, og vi tror at dette kan ligge bak. Dette kan for eksempel skyldes at disse pasientene har flere slike aktiverte regulatoriske T-celler i tumor, og at de har PD-1 reseptorer som aktiveres. 

– Da får du ikke bare aktivert T-cellene som dreper svulsten, men også regulatoriske T-celler, som vil gi negativ effekt av behandlingen fordi de hemmer T-cellene som skulle drept svulsten. 

Kan være nyttig behandling
Myklebust tror at å analysere også normalcellene i tumorvevet for fremtidige pasienter kan være nyttig for bedre å forutsi hvem det går dårligere med, eller stratifisere hvilken behandling pasientene bør få. 

For å undersøke om mengden av aktiverte regulatoriske T-celler var assosiert med overlevelse, forklarer Myklebust at de samarbeidet med to forskningsgrupper på Stanford som har utviklet en maskinlæringsalgoritme, EcoTyper, som kan analysere genuttrykkene fra en svulst og estimere forekomst av ulike celletyper.  

– På basis av totaluttrykket i en tumor, så kan man kalkulere tilbake hvilke celletyper som var til stede i de ulike vevsprøvene. Dette inkluderer også mengden av ulike typer regulatoriske T-celler.   

Myklebust viser til at funnet kan forklare noe av den dårlige responsen man har sett hos pasienter som har fått anti PD-1-behandling og utviklet progressiv sykdom. 

– Det vi har sett ved lymfekreft, er at pasientene har spesielt mye av Tregs-celler med mye PD-1 og andre sjekkpunkter på overflaten. Det er viktig å være klar over dette når det testes ut mange nye varianter av sjekkpunkt-antistoffer. 

Vanskelig mål
Myklebust peker på at det er utfordrende å rette behandlingen mot hemming av T-regulatoriske celler.  

– Det som er vanskelig er at du kan ikke kvitte deg med alle regulatoriske T-celler, for da kan du få alvorlig autoimmun sykdom.  

Myklebust forklarer at de nå jobber med å finne fasetter ved de t-regulatoriske cellene i tumor, som skiller seg fra de resterende cellene i kroppen. 

– I studien har vi funnet noen andre mulige mål som gjør at vi kanskje selektivt kan hemme kun de t-regulatoriske cellene som finnes i svulsten, uten å påvirke de systemiske som finnes i hele kroppen.  

Kan gjøre vondt værre
Overlege Harald Holte ved Oslo lymfomavdelingen på OUS Radiumhospitalet mener det har vært et skifte i behandlingen av solide svulster, hvor immunterapi brukes i stor grad. 

Holte har bidratt med vevsprøver fra ulike non-Hodgkin-lymfomer til den omtalte studien. 

– Immunterapi fungerer jo slik at man løsner bremsen på immunapparatet, så dette vekkes fra en dvale som tumorcellene har påført immunsystemet. For lymfomer er det god effekt av typen sjekkpunkthemmere som PD-1 og CTLA-4 på Hodgkin-lymfomer, men man har sett mindre effekt på andre lymfomtyper. Det er kanskje litt overraskende, men kan forklares med en høy andel aktiverte regulatoriske T-celler som påvist i denne studien og at disse antakeligvis kan påvirkes.

Vil utelukke pasienter
Holte sier at dersom man skal kunne bruke kunnskapen om Tregs i klinisk praksis, mener han at de må sjekke lymfocyttene med et enkelt genpanel når man undersøker vevsprøve – noe som i så fall er et stykke inn i fremtiden. 

Først og fremst vil de panelene kunne fortelle hvilke pasienter som ikke bør få sjekkpunkthemmere. 

– Det er et komplisert og sammensatt bilde vi prøver å avdekke, for å finne ut hvilke pasienter som kan ha dårligere effekt av sjekkpunkthemmere. For noen av pasientene, vil medisinene kunne virke mot sin hensikt.

– Elegant
Overlege Arne Kolstad ved Sykehuset Innlandet har også bidratt i studien som presenteres om Tregs.

– I basal-studier som dette, bidrar vi som er kliniske forskere blant annet ved å sørge for at biobank-materiale fra våre pasienter blir tilgjengelig for basal-forskere. I tillegg har vi muligheten til å skaffe til veie kliniske opplysninger om for eksempel utfall av behandlinger og overlevelse, som vil kunne korreleres til biologiske funn og oppdagelser som andre forskere gjør.

Kolstad mener studien er elegant.

– Myklebust og hennes gruppe undersøker sub-populasjon er av immunceller i svulstene, såkalte regulatoriske T-celler. Disse cellene er lite populære hos oss, for å si det folkelig. De hindrer og hemmer immunrespons i kreftsvulster og reduserer sannsynligvis effekten av immunterapi. Myklebust og hennes gruppe har undersøkt dette i detalj. Målet er å finne angrepspunkter som kan forhindre disse cellenes negative effekt.