Nye behandlinger aktuelle etter kirurgi

Verdens største kreftkongress, ASCO, avholdes for andre gang virtuelt, i stedet for i den faste messehallen på McCormick Place i Chicago.

Under årets plenary session, og i noen av spesialsesjonene, har det blitt presentert studier på tilleggsbehandlinger for pasienter som opereres kirurgisk, med kurativ hensikt – såkalt adjuvant behandling.

De siste årene har kreftkongressen i stor grad dreid seg om immunterapi, som innføres for flere kreftformer. De nye terapiformene har til nå hovedsakelig vært forbeholdt pasienter med metastaser, altså pasienter som behandles for kreftformer med spredning.

Alvorlig avgjørelse
Daniel Heinrich, overlege ved Kreftavdelingen på Sykehuset Innlandet og leder av Norsk onkologisk forening (NOF), mener at forbedret adjuvant behandling har stort potensial – samtidig som nedsiden kan være alvorlig for pasientene som det nå presenteres studier om.

– Adjuvant behandling setter høyere krav til at man har kontroll på langtidsbivirkningene behandlingen fører til, enn behandling i settinger hvor pasientene har spredning og etter hvert skal ha palliativ behandling, sier Heinrich til Dagens Medisin.

Under årets ASCO ble det blant annet presentert data på behandling med immunterapi etter at pasienter var operert for nyrekreft. Studien viste data for pasienter som hadde fått ett års behandling med pembrolizumab (Keytruda), eller placebo.

– Dataene er gode. Ni prosent flere hadde sykdomsfri overlevelse (DFS) etter to års oppfølging. Men det er litt kort oppfølging for å konkludere om en behandling i adjuvant setting. Vi vet ennå ikke om effekten står seg etter fem eller ti år.

Kreftlegene Arne Stenrud Berg ved Drammen Sykehus og Jan Oldenburg ved Akershus universitetssykehus har også sagt til Dagens Medisin at man må se lengre oppfølgingsdata før man kan konkludere om immunterapi er rett å bruke for nyrekreftopererte.

– Ofte kurert
– De som ikke får tilbakefall, er ofte kurert. Slik sett kan denne formen for legemiddelbruk redde liv, og da er den potensielle gevinsten større enn kun noen ekstra leveår. Samtidig er det slik at ikke alle får tilbakefall. Noen blir kurert kun etter operasjon. Når vi ikke vet hvem som får tilbakefall, blir resultatet at vi med slike behandlinger må behandle alle. Da utsetter vi også alle for bivirkninger, forklarer Heinrich.

NOF-lederen peker på at man nå ser flere områder med adjuvant kreftbehandling. Under årets ASCO ble det presentert data på adjuvant bruk av målrettet PARP-hemmer for en undergruppe brystkreftpasienter, og av PD-1-hemmer for lungekreftopererte.

– Dette viser at de nye behandlingsformene funker, og nå flyttes de fremover i behandlingslinjene. Det som ikke er opplest og vedtatt, er hvor går terskelen for hva vi skal innføre. La oss si at ni prosents forskjell blir endelig resultat. Det betyr at man da må utsette 91 prosent av pasientene for behandling de statistisk sett ikke vil oppnå nytte av.

Ikke i tvil
I Olympia-studien ga man adjuvant målrettet behandling med olaparib (Lynparza) til pasienter som hadde arvelige (kimcelle) BRCA-mutasjoner og var operert for enten trippel negativ eller hormonfølsom HER2-negativ brystkreft. Studien viste nesten ni prosent forbedret sykdomsfri overlevelse etter median 2,5 års oppfølging.

De foreløpige resultatene fra Olympia-studien ble publisert i topp-tidsskriftet New England Journal of Medicine i forkant av presentasjonen på ASCO.

Hans Petter Eikesdal, overlege ved Haukeland universitetssjukehus og medlem av arbeidsutvalget i Norsk Brystcancergruppe (NBCG), mener at resultatene som ble presentert, var svært gode. Han sier at saken vil bli diskutert i NBCG allerede i neste uke.

– Det er ikke tvil om at dette er god behandling, sier han til Dagens Medisin.

– Får tilbakefall
Brystkrefteksperten viser til at mange av pasientene med arvelig brystkreft har trippel negativ brystkreft, og hos disse pasientene oppstår tilbakefall typisk de første årene etter operasjon.

– Overlevelsesgevinsten av ny, effektiv adjuvant behandling kan derfor observeres relativt tidlig, slik som i Olympia-studien. For de pasientene som har arvelig brystkreft, men av hormonfølsom type, kommer tilbakefallet ofte senere. Disse må man observere lenger for å kunne si om olaparib forbedrer overlevelse, forklarer Eikesdal.

De midlertidige analysene fra studien som er publisert i NEJM, viser sykdomsfri overlevelse på 85,9 prosent i den utprøvende armen med olaparib, sammenlignet med 77,1 prosent i placebogruppen som fikk standard cellegift.

– Fem års overlevelse for dem som er operert for høyrisiko, trippel negativ brystkreft – store svulster eller spredning til armhule – som i Olympia-studien, ligger generelt sett på rundt 80 prosent. Det er altså for mange som får tilbakefall, selv om de fleste blir friske, understreker Eikesdal. 

– Testing blir viktig
Eikesdal mener studien vil gjøre det høyaktuelt å undersøke om pasienter har arvelig brystkreft (kimcelle BRCA1/2-mutasjon) ettersom PARP-behandlingen er for pasientene med disse mutasjonene.

– Det er nok fremdeles noen i dag som ikke blir testet. En slik test er selvsagt frivillig. Her er det viktig at legen snakker med pasienten om mulig gevinst av å ta en test for kimcelle BRCA-mutasjon. Disse testene får en konsekvens fordi pasienten får vite om de har en arvelig sykdom, men dette gir også en oppside ved at det foreligger ny, adjuvant terapi (PARP-hemmer) som ser ut til å være mer effektiv enn tidligere behandling. Samtidig må de ta stilling til informasjon til sine nærmeste og sine barn, for eventuell forebyggende kirurgi før disse også får kreft. Eikesdal mener at maksimalt 50 pasienter årlig er aktuelle for tilleggsbehandling med olaparib.

Skal tas opp i NBCG
Eikesdal får støtte fra kolleger i Oslo om at studien er viktig.

– Dette er en overbevisende studie som synes å være et viktig tilskudd til behandlingen av BRCA 1 /2-mutasjonsbærere med trippel negativ brystkreft, sier Bjørn Naume, overlege ved Avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus og leder av Norsk brystkreftgruppe (NBCG).

– Vi vil gjennomgå denne studien i mer detalj i forbindelse med det nært forestående møtet i NBCG før vi konkluderer ytterligere. Behandlingen vil medføre mer bivirkninger, men i studien virker det som om den er på et akseptabelt nivå, sier Naume.

Immunterapi for lungekreftopererte
En studie som ble presentert under årets ASCO undersøkte om pasientene som opereres og får cellegift etter kirurgi for lungekreft, hadde nytte av et år med etterbehandling med PD-L1-hemmeren atezolizumab (Tecentriq). Median oppfølging i studien var på 32 måneder.

Resultatene viste at pasientene som fikk tilleggsbehandling med atezolizumab, oppnådde mediant 42 måneder sykdomsfri overlevelse (DFS), mot 35 måneder i kontrollgruppen.

Kort oppfølging
– Den nye studien på immunterapi har veldig god effekt på pasienter med høyt PD-L1-uttrykk. Men det var litt kort oppfølging. Vi håper at vi her kan bruke PD-L1-markøren for å finne dem som har effekt. Vi vil ha nytte av en prediktiv markør, sier onkolog Åslaug Helland ved OUS Radiumhospitalet.

– Hvor sannsynlig er det at denne behandlingen blir innført?

– Det var en stor studie, og gode resultater. Erfaringen tilsier at man vil ha mer data over lengre tid. Men jeg tror dette kommer på sikt, og jeg tror at pasientene vil etterspørre dette så fort det blir godkjent.

– Hvor bra må det være for å innføres? 

– Dette er jo veldig bra resultater, men vi kunne alltids ha ønsket oss lengre oppfølgingstid. Vi kan påføre noen pasienter alvorlige bivirkninger ved å legge til denne behandlingen. Halvparten av disse pasientene er pasienter som blir kurert.

Helland presiserer at det i abstraktet som ble presentert under ASCO, var 0,8 prosent som hadde grad 5-bivirkninger (død). 18 prosent av dem som var i den utprøvende armen, måtte avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

– For lungekreftpasientene er dagens behandling cellegift etter operasjon. Om lag 50 prosent blir friske med denne behandlingen, sier Helland.

Hun peker på at man slik sett, med dagens behandling, også overbehandler en del pasienter – ettersom noen av dem ville ha blitt friske uten behandling.

– Driver effekten?
Overlege Odd Terje Brustugun ved Drammen sykehus fulgte innlegget om studien under lungesesjonen på ASCO.

– Det ble stilt spørsmål om pasientene som hadde over 50 prosent av PD-L1-uttrykk i svulstene, var dem som driver den kraftige effekten, men dette hadde de ikke analysert ennå, sier Brustugun. 

– Da dere så immunterapi kom på metastatisk lungekreft i de første studiene for om lag ti år siden, tenkte du da at dette i fremtiden kommer til å bli aktuelt for pasienter i tidligere sykdomsstadier?

– Ja, det var naturlig å tenke det. Det er i prinsippet den samme sykdomsbiologien man har, om den er i tidlig eller sent stadium.

Brustugun sier at man tidligere tenkte at immunterapi, eksempelvis kreftvaksiner, hadde best effekt når det er lite sykdom i kroppen, som for eksempel ved adjuvant kreftbehandling etter at den synlige kreftsykdommen var operert vekk.

– Man så ikke for seg at det kunne ha effekt hos dem med langt fremskreden sykdom, slik man nå ser. Det at pasienter med store kreftsvulster har effekt av immunterapi, er nok noe få trodde på for ti–femten år siden. Slik sett er man nå tilbake der man først tenkte at dette kunne ha best effekt.

– Lurt å vente
Lungelege Lars Fjellbirkeland ved OUS Rikshospitalet leder fagrådet for Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft, som følger medikamentbruken ved lungekreft.

– Min tanke om dette er at det er lurt å vente inntil tallene for overlevelse foreligger – og studien er publisert. Dagens anbefaling er å gi cellegift til den samme gruppen pasienter brukt i studien, for å oppnå en åtte prosents økning i fem-årsoverlevelse. Denne behandlingen er svært toksisk, og mange av pasientene må avbryte før de har fullført antallet anbefalte doser, sier Fjellbirkeland.

– I den aktuelle studien fikk pasienten dagens behandling, og deretter studiemedisinen. Denne har også bivirkninger.

Krieriene
Fjellbirkeland peker på at å gå enda et år med bivirkninger, krever at pasientene får høy gevinst.

– De fleste pasienter som opereres for lungekreft, er presumptivt kreftfrie etter operasjonen og mange av dem vil derfor ikke trenge, eller ha nytte av, en slik etterbehandling. Problemet er å skille ut hvem som trenger, og hvem som ikke trenger, adjuvant behandling. Dagens kriterier er grove. Derfor er det viktig at man lager gode kriterier for hvem som skal tilbys onkologisk adjuvant terapi før man innfører langvarig behandling.

Interessekonflikter: Daniel Heinrich har mottatt foredragshonorar og vært utprøver i studier for MSD. Hans Petter Eikesdal har mottatt støtte fra AstraZeneca til en klinisk studie med olaparib (Petremac) og har tidligere mottatt foredragshonorar og advisory board – honorar fra dette og andre firmaer som har patenter på ulike PARP-hemmere. Odd Terje Brustugun opplyser at han har mottatt foredragshonorar av Roche, som står bak legemiddelet atezolizumab. Lars Fjellbirkeland opplyser å ha holdt et foredrag for Roche i 2013. Åslaug Helland har mottatt forskningsstøtte og har holdt foredrag for Roche. Hun presiserer at inntektene har gått til klinikken.