Har dosen av tamoksifen noe å si for effekten?

Kronikk: Stine Mjåvatn Jakobsen, klinisk farmasøyt ved Sykehusapotek Nord, avdeling Helgeland

UT I FRA dagens kunnskap er det ikke grunnlag for bruk av CYP2D6-genotyping ved brystkreft, skriver Bjørn Naume og medlemmer i NBCGs arbeidsutvalg i Dagens Medisin (9/12-21), og refererer til ulike studier som er motstridende.

Arbeidsutvalget nevner imidlertid ikke at det i de samme retningslinjene frarådes å kombinere tamoksifen med antidepressiva som er kjente CYP2D6-hemmere. Dette står igjen som et paradoks, da det å hemme CYP2D6 i praksis er det samme som å ha en genotype som tilsier redusert aktivitet i samme enzym. Konsekvensen er at biologisk aktiv dose av tamoksifen blir lavere enn anbefalt dose for å gi tilsiktet forebygging for residiv av brystkreft.

GODT DOKUMENTERT. Flere studier har vist at redusert CYP2D6 aktivitet hos pasienter som behandles med tamoksifen er assosiert med nedsatt effekt. Ved søk i anerkjente interaksjonsdatabaser får man for eksempel advarsel mot kombinasjonen paroksetin (et SSRI) og tamoksifen.

Dette skyldes at paroksetin hemmer CYP2D6 og konsekvensen blir 50-60% lavere konsentrasjon av den aktive tamoksifenmetabolitten endoksifen. Til sammenligning er det vist at de med en genetisk betinget manglende aktivitet i CYP2D6 har 75 % lavere konsentrasjon av endoksifen ). Redusert konsentrasjon av den aktive tamoksifenmetabolitten som følge av samtidig bruk av paroksetin er altså godt dokumentert. En retrospektiv kohortstudie (n=2430) viste en signifikant høyere dødelighet blant brystkreftpasienter som fikk samtidig behandling med paroksetin og tamoksifen. Det finnes andre observasjonsstudier som ikke kan bekrefte dette, men noen av disse er senere kritisert for metodologiske utfordringer knyttet til prøvetakingen.

EN AV TI. 10 prosent av oss er født med minst like dårlig CYP2D6-aktivitet som det bruk av paroksetin medfører. Imidlertid vet vi ikke hvem av oss dette er, før vi har foretatt en genotyping. Et grunnleggende prinsipp i legemiddelbehandling er å velge rett legemiddel i rett dose til rett pasient til rett tid. Jeg undres derfor over at det gis tamoksifen i lik dose til stort sett alle pasienter som behandles med dette legemidlet, og som har til hensikt å forebygge residiv av brystkreft, uten en nærmere vurdering av legemidlets farmakokinetikk i hvert enkelt individ. Har det ingen betydning for effekten om pasienten får 25 prosent eller nærmere 100 prosent av dagsdosen på 20 mg tamoksifen?

ANBEFALER AI. Den anerkjente databasen Pharmacogenomics Knowledgebase har integrert informasjon fra blant annet Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), som utarbeider genotypebaserte terapianbefalinger. CPIC anbefaler alternativ antihormonbehandling eller økt dose av tamoksifen til de med ingen eller redusert CYP2D6-aktivitet. Ved manglende eller redusert CYP2D6-aktivitet (poor metabolizer) anbefales aromatasehemmer (AI) for postmenopausale kvinner eller AI i kombinasjon med ovariesuppresjon hos premenopausale kvinner. Hvis bruk av AI er kontraindisert, anbefales det å vurdere doseøkning av tamoksifen. Dette vil gi økte, men ikke normale endoksifenkonsentrasjoner.

NYTTE/RISIKO. Randomiserte studier der forekomst av brystkreft residiv sammenliknes mellom en gruppe som får tilpasset behandling etter CYP2D6-genotype og en gruppe som får standard dose tamoksifen ville gitt oss tilstrekkelig evidens, men er det nødvendig for å anbefale persontilpasset risikoreduksjon når alternativer til standard dose av tamoksifen er tilgjengelig? 

Jeg oppfordrer med dette til en grundig nytte/risiko-analyse av genotyping ved bruk av tamoksifen ved neste gjennomgang av retningslinjene.