Norske forskere kan ha funnet ny biomarkør for behandling av brystkreft

Kreftforskere ved OUS Radiumhospitalet har funnet en ny biomarkør for om pasienter bør behandles med HER-2-rettet legemiddlekonjugat. Legemiddelet trastuzumab emtansin (T-DM1) brukes allerede for pasienter med brystkreft hvor det er påvist HER-2-uttrykk fra svulsten.

Dette er et antistoff-legemiddelkonjugat, som enkelt forklart er et legemiddel som inneholder et monoklonalt antistoff (trastuzumab) som har en cellegift (emtansin) hektet på seg.

Forskerne bak studien har i flere analyser korrelert høy respons på behandlingen, med proteinet RAB5A i tillegg til HER2. 

Studien om funnene er i dag publisert i det prestisjetunge tidsskriftet Nature Communications.

– Noen responderer bedre
– Vi har benyttet kunnskap om hvordan legemiddelkonjugater (ADC-er) kommer seg inn celler og tror vi har skjønt hvorfor noen responderer bedre på disse legemidlene enn andre, sier farmasøyt Annette Weyergang, forsker ved avdeling for kreftforskning på OUS Radiumhospitalet.

Weyergang forklarer at hypotesen bak studien var at proteiner som spiller inn i endocytosen – når legemiddelet skal tas opp i kreftcellene – er viktige for behandlingseffekt. Derfor sjekket de om det var noen sammenheng mellom proteinmarkøren RAB5A, i tillegg til andre liknende proteinmarkører, og effekten av legemiddelkonjugatet med trastuzumab og cellegiften emtansin.

Forskerne tror at det er et stort potensial for å forske videre på teknologien, og har patentert prinsippet om sammenhengen mellom proteiner som påvirker endocytosen og effekten av legemiddelkonjugater (ADCer). 

Prosjektet er også tatt opp i UIOs innovasjonsprogram SPARK – og er et samarbeidsprosjekt med forskere, klinikere og patologer ved Radiumhospitalet (OUS). Investeringsstiftelsen Radforsk er også involvert, og hjelper til med kommersialiseringen.

 – Det er per i dag 150 ulike ADCer under klinisk utvikling og ni som har markedsføringstillatelse. Vi jobber nå med å sjekke om funnene våre også er gjeldende for andre ADCer.

Kliniske kohorter
Weyergang forklarer at forsker Olav Engebråten ved Oslo universitetssykehus, har vært essensiell for å undersøke forskningsfunnene klinisk.

– Han benyttet seg av kontakter ved Universitetet i California San Fransisco, som hadde et stort klinisk materiale der pasienter behandlet med trastuzumab emtansin også var undersøkt med et mRNA panel som inkluderte RAB5A.

Dette slo forskerne sammen med norske historiske data fra trastuzumab emtansin-behandlede pasienter, hvor prøver fra pasienter var tilgjengelig for studier av RAB5A proteinet.

– Vi fikk positiv korrelasjon mellom RAB5A og behandlingseffekt i USA kohorten, og vi så det samme i kohorten fra Norge.

– Siden vi med to ulike metoder i to uavhengige kohorter finner det samme resultatet, tror vi svaret har høy troverdighet, og at det er overførbart til andre behandlinger med liknende ADCer.

– Ny biomarkør
Ifølge resultatene i studien var korrelasjonen mellom effekten av legemiddelet og proteinmarkøren høyere enn for HER2-markøren alene, og høyest når både proteinmarkøren og HER2 ble tatt hensyn til.

Forskerne håper at å påvise RAB5A kan gjøre det enklere å finne de pasientene som vil respondere godt på trastuzumab emtansin og dermed unngå unødvendig behandling av pasienter med lav respons. 

– Slik sett er RAB5A en ny biomarkør for dette antistofflegemiddelkonjugatet (ADCen).

Weyergang peker på at ettersom RAB5A sansynligvis styrer hvor effektivt ADCer tas opp i kreftceller, virker det logisk å passe på at dem som får behandling har høyt nok uttrykk av dette proteinet. Slik kan man sikre at pasientene får effektiv behandling.

– Ettersom alle ADCer bruker endocytose for å komme inn i celler, tror vi behandlingsresponsen for ADCer generelt er avhengig av proteiner i denne prosessen.

Weyergang peker på at ettersom proteinet styrer hvor effektivt legemidlet tas opp i cellen, så bør man passe på at dem som får HER2-rettet behandling har høyt nok uttrykk av proteinet. Slik kan man sikre at pasientene får effektiv behandling.

– Hvis man har lite av proteinet bør man kanskje tilbys annen behandling, spør Weyergang.

Weyergang fremholder at studien også indikerer at dem som hadde lite av RAB5A hadde relativt sett bedre effekt av antistoffbehandling med trastuzumab alene.

Viktig mekanisme
Overlege og førsteamanuensis Olav Engebråten ved OUS/Institutt for klinisk medisin, UiO, mener resultatene kan være viktige, både for å forstå opptak av trastuzumab emtansin, og for å forstå hvordan hele gruppen med legemiddelkonjugater (ADCer) fungerer.

– Dette kan være et nytt steg på veien mot mer presis behandling av pasientene, forutsatt at effekten vi har sett holder seg i flere studier, sier Engebråten til Dagens Medisin.

Enkel mekanisme
Engebråten peker på at virkningsmekanismen i legemiddelet er ganske enkel.

– Pasientene som har HER2 proteinet på overflaten  muliggjør at medikamenter som trastuzumab kan hefte seg på kreftcellen. Hvis de også har RAB5A kan dette påvirke transporten av legemiddelet, slik at cellegiften (emtansin) kommer seg inn i cellen. Dette ser ut til å være viktig for at legemiddelet skal fungere og er med stor sannsynlighet ganske viktig.

Engebråten viser til at fraværet eller tilstedeværelsen av dette Rab5 proteinet gir informasjon om effekten av medisinen. – Det vi holder på med nå er å utvikle en test som kan brukes i klinikken, sier han.

De ønsker også å automatisere diagnostikken når man har en vevsprøve, for å undersøke om pasientene har proteinet når de testes for markøren HER2.

Kan forskes historisk
Engebråten mener at behandlingsprinsippet kan undersøkes med randomiserte studier, eller ved å ta i bruk observasjonelle data som allerede eksisterer.

– Man kan bruke større materialer fra allerede eksisterende studier for å undersøke dette videre. Det finnes mye data som er hentet fra dem som får HER2-rettet medisin. Hvis alt peker i samme retning, kan behandlingsprinsippet bli godkjent på bakgrunn av slike systematiske data, sier han.

Målet er da at man skal gi medikamentet til pasienter som har tilstrekkelig høy forekomst av Rab5 og dermed mulighet for effekt av behandlingen, forklarer forskeren.