Tilsynet med fase 1-studien RAD-18-002 ble gjennomført i desember i fjor. Målet med studien var å evaluere dosering, sikkerhet og tolerabilitet ved bruk av det radioaktive legemidlet radspherin, som utvikles av det norske selskapet Oncoinvent. 

Pasientene i studien hadde metastatisk kreft i bukhinnen etter kolorektal kreft, og de hadde fått maksimal cytoreduktiv kirurgi med hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (CRS-HIPEC) før de fikk studiepreparatet.

Inkluderte «feil» pasient
I tillegg til flere store og andre avvik fikk studien et kritisk avvik for å ha inkludert en pasient som ikke hadde kolorektal kreft, men såkalt tubekreft. 

«Pasienten er likevel ikke trukket ut av studien. Pasientens data er tatt med i vurderingen av hvorvidt det er aktuelt å eskalere doseringen til neste dosetrinn for nye pasienter», står det skrevet i rapporten fra Statens Legemiddelverk (SLV). 

– SLV prøver bare å gjøre jobben sin, og de er satt til å være paragrafryttere. De ser verdenen fra sitt synspunkt, og vi ser den fra den kliniske siden, sier Stein Gunnar Larsen, seksjonsoverlege for gastrokirurgi ved Radiumhospitalet (OUS), som er hovedutprøver for studien, til Dagens Medisin.

Larsen kommenterer det kritiske avviket i detalj. 

– Pasienten hadde en svært alvorlig klinisk tilstand med peritoneale metastaser og trengte maksimal cytoreduktiv kirurgi. Alle preoperative undersøkelser viste dette, og hun var klarert via tverrfaglig kreftmøte (MDT). Dessverre var det ikke mulig å komme inn i tumor for å ta biopsi av tarmsvulsten hun hadde. De samme vurderingene gjorde vi peroperativt (under inngrepet, red.anm.). 

Da endelig histologi kom, viste det seg at pasienten hadde avansert tubecancer med innvekst i tarm og peritoneale metastaser. Pasienten ville, ifølge Larsen normalt da ha blitt operert med maksimal cytoreduktiv kirurgi utført av kirurger på gynekologisk avdeling, med støtte fra gastrokirurgene. 

– Nå fikk pasienten cellegiftbehandling i bukhulen samtidig, og sjansen for å overleve ville ha vært noe større hvis pasienten hadde diagnosen tykktarmskreft. Gynekologisk gir ikke HIPEC-behandlingen (hyperterm intraperitoneal kjemoterapi, red.anm.) rutinemessig. Vi har en annen protokoll, der vi på gastro bruker HIPEC som behandling av tubecancer. Pasienten har fått cytoreduktiv kirurgi, som pasienten skulle ha, og har fått god behandling. Det har heller ikke SLV noe imot.

Reagerer på ordlyden i rapporten
– Hva tenker du om at pasienten har fått et studiepreparat som vedkommende ikke skulle fått? 

– Det er ikke påvist at dette har ført til noen ulemper for pasienten. Hva SLV kaller sine avvik, kan ikke jeg forholde meg til. Poenget er at det ikke var noen som hadde innvendinger mot dette under tilsynet. De bekreftet under møtene at vi ikke hadde alvorlige avvik, men kalte det for dette da endelig rapport kom. Det ble aldri annonsert som alvorlig kritikkverdig. Det er ordlyden i rapporten jeg reagerer på, sier Larsen

«Utfordrende» samarbeid
– Fra sponsorens side har samarbeidet med SLV i perioder vært litt utfordrende, men samtidig veldig viktig og godt, sier Øyvind Bruland. Han er professor og onkolog ved Radiumhospitalet, og en av grunnleggerne av selskapet Oncoinvent, som er sponsor for studien. I dag innehar Bruland en 20 prosents konsulentstilling som medisinsk direktør i selskapet. 

– At SLV klassifiserer dette som et kritisk avvik, det er greit nok. Det er deres jobb å gjøre det. Når det er sagt, ble vi kanskje litt overrasket over at det ble kalt en kritisk hendelse. Vi som leger mener ikke at dette medisinsk sett var en kritisk hendelse for denne ene pasienten. Jeg viser til dr. Larsens redegjørelse for de medisinske detaljene. Så raskt vi, som sponsor, og legen ved Radiumhospitalet ble klar over dette, ble de riktige grepene tatt i ettertid for å rette opp. Denne aktuelle pasienten fikk så riktig standardbehandling for sin diagnose. Det ble tatt høyde for dette med tanke på studien, sier Bruland.

Han legger til at dette har ikke vært en standard fase 1-legemiddelstudie. 

– Det er en gastrokirurgisk avdeling som gjennomfører studien på nå til sammen 24 nyopererte pasienter, og med et radioaktivt legemiddel injisert i bukhulen. Jeg tror ikke dette er gjort i Norge tidligere, og det vil naturligvis dukke opp mange bivirkninger gradert i ulike kategorier som alle er registrert. Det må anses som ventet at SLV finner avvik i en slik studie. Det aller viktigste er at vi ikke har funnet noen dose-begrensende toksisitet (DLT) knyttet til studie-medikamentet Radspherin, sier Bruland.

Forventet mer fagkunnskap
Hovedutprøver Larsen sier at SLV har sin jobb å gjøre, og at de stiller med personer som har fokus på regelverk. Han reagerer allikevel på en mangel på klinisk erfaring innen onkologi og kirurgi. 

– Problemet er at de ikke er medisinere, men farmasøyter. De er gode på regulatoriske forhold. Når de kommer på inspeksjon i et regionsykehus, til en nasjonal behandlingstjeneste, hadde vi forventet mer fagkunnskap. Men jeg vet ikke hvordan de jobber ellers, da jeg ikke har hatt noe med SLV å gjøre annet enn de ti timene jeg var i møter med dem – de tre dagene tilsynet varte, sier Larsen. 

Bruland i Oncoinvent påpeker at det er to verdener som møtes når en regulatorisk myndighet skal føre tilsyn med en klinisk legemiddelstudie på et sykehus. 

– Som sponsorens medisinsk ansvarlige for denne studien har jeg nesten daglig vært i kontakt med sykehusets overleger og studiesykepleiere. Jeg har noen ganger følt at jeg har «stått mellom barken og veden», men følt meg trygg på at pasientsikkerheten for den enkelte pasient har vært meget godt ivaretatt.

SLV: Naturlig å gi kritisk avvik

Enhetsleder i Legemiddelverket, Mari Aamold, skriver i en epost til Dagens Medisin at det er naturlig å påpeke et kritisk avvik der utprøver har inkludert en pasient som i henhold til inklusjonskriteriene ikke skulle ha vært med. 

– Pasienten kan rent klinisk være godt ivaretatt, men dersom de inkluderes i studien, kan de i verste fall påvirke resultatet slik at man får feil informasjon om sikkerhet og effekt av behandlingen, skriver hun.

Aamold skriver at det i enkelte tilfeller kan oppstå uenigheter. 

– Dette mener vi er til å leve med for å sikre det overordnede målet om gode og trygge kliniske studier. Legemiddelverkets tilsyn skal bidra til å sikre at studier gjennomføres i henhold til gjeldende europeisk regelverk. De som utfører studien, og vi som inspiserer dem, har ulike roller og ulik kompetanse. Det er derfor ikke unaturlig at det kan oppstå noen uenigheter om hva som er kritiske og mindre kritiske avvik. Vi opplever at vi har et godt samarbeid med utprøver, og at eventuelle mangler blir rettet opp, skriver Aamold i SLV.