Skal lede europeisk studie på lovende medisin mot covid-19

Studien, som Oslo universitetssykehus er sponsor for, er den første i den nye europeiske forskningsplattformen EU-SolidAct. Prosjektet EU RESPONSE, som EU-SolidAct er en del av, fikk over 15 millioner euro fra Europakommisjonen til arbeidet med plattformen.

Behov for koordinering
– I fjor, da pandemien var i sin første fase, så man veldig mange små parallelle studier med de samme legemidlene. Men disse var for små til å konkludere. Mange kjenner jo eksempelet med malaria-legemidlet hydroksyklorokin, som det ble gjennomført flere hundre studier parallelt på. Den gangen tok det lang tid å finne ut av at det ikke var en god idé, sier Marisu Trøseid, overlege i infeksjonsmedisin ved Oslo universitetssykehus (OUS) og lead investigator for studien, til Dagens Medisin.

Fraværet av samkjøring av covid-19-studier gjorde at EU i fjor sommer sendt ut en utlysning der de bevilget midler til å lage en andregenerasjons studieplattform for covid-19- og pandemistudier. Dette var den siste utlysningen som var en del av Horizon 2020-programmet.

– På det tidspunket ledet Norge Nor Solidarity-studien, mens Frankrike ledet Discovery-studien. Begge var datterstudier av den store Solidarity-studien. Vi bestemte oss for å slå oss sammen og sende inn en søknad. Det startet med Norge og Frankrike, men det ble etter hvert mange flere europeiske land med, forklarer Trøseid.

Fleksibel studieplattform
Etter å ha fått tilsagn på EU-midlene, brukte arbeidsgruppen senhøsten i fjor til å skrive protokoll for en såkalt adaptiv plattformstudie.

– Det vil si at vi kan legge til nye studiearmer underveis, og avslutte studiearmer om de ikke har effekt. Det som også er nytt er at sykehusene som deltar i studien kan delta med ulikt nivå av datafangst, avhengig av hvor stor kapasitet de har til å rekruttere pasienter og registrere data. Det er en såpass fleksibel plattform at det er mulig å rekruttere mange pasienter der pandemien er størst, og dermed sikre oss mer detaljerte data der det er kapasitet, sier Trøseid, som forklarer videre at dette er delt opp i ulike nivåer.

– Ved nivå 1 har man nok data til å fange opp endepunkter, og dette omfatter sikkerhetsdata og blodprøver. Ved nivå 2 inngår også biobanking med både nese- og halsprøver og blodprøver, og ved nivå 3 kan man gjennomføre dybdestudier der man kan kalle inn pasienter til oppfølging etter innleggelsen. Hvis dette blir stort, kan vi gjennomføre både fase 2- og fase 3-studier, der mange av endepunktene fra fase 2-studien kan gå videre over i fase 3-studien.

Sikrer detaljert datafangst
Studieprotokollen var ferdig i midten av januar i år, og har ifølge Trøseid blitt utviklet i tett dialog med den europeiske legemiddelmyndigheten EMA.

– Dette er en akademisk studie, men den skal være detaljert nok til at data fra testing av nye legemidler på plattformen skal kunne brukes til å søke om markedsføringstillatelse eller indikasjonutvidelse. Denne plattformen vil sikre mer detaljert datafangst enn mer pragmatiske studieplattformer som for eksempel Solidarity og RECOVERY.

Skal evaluere leddgikt-legemiddel
I slutten av januar i år ble OUS offisielt valgt til å være sponsor for den første studien på plattformen.

– Siden januar har vi identifisert det første legemidlet som inngår i den første studien, baricitinib, og vi har skrevet en subprotokoll for denne første studien på dette legemidlet. Dette må lages for hvert legemiddel som skal evalueres. Denne subprotokollen er sammen med masterprotokollen for plattformen sendt inn til en koordinert evaluering av legemiddelverk i hele Europa.  Statens Legemiddelverk i Norge har koordinert denne prosessen, og samlet inn tilbakemeldinger fra alle legemiddelverk i landene som deltar i søknaden. Det skal gjøres en parallell vurdering i samtlige legemiddelverk, og referanselegemiddelverket koordinerer responsen tilbake til sponsor for studien, OUS. Da har vi ti dager på å svare ut punktene til alle legemiddelverkene, sier overlegen.

Forskergruppen fikk 78 punkter som de måtte forbedre for å få godkjent studien. Dette medførte en omfattende revisjon av protokollen.

– Men det har gjort at vi har sikret oss en forhåndsgodkjenning og aksept av protokollen fra alle de involverte legemiddelverkene i Europa.

Det er baricitinib, en såkalt JAK-hemmer som fra før er godkjent som leddgikt-preparat, som skal evalueres i den europeiske studien. Legemiddelselskapet Eli lilly står bak medisinen.

– Vi skrev under kontrakt med Eli Lilly for noen dager siden. Vi jobber nå med å få transportert legemidlet inn til Europa, og deretter distribuere disse til studiesentre i de ulike europeiske landene.

Mål om 100 norske pasienter
– Når forventer dere å kunne sette i gang studien?

– Oppstart vil skje så snart som mulig. Det gjenstår fortsatt nasjonale faser av søknadene, men jeg regner med det blir ferdig i de første landene innen utgangen av april. Når vi har legemidlet på plass, pakket og merket, vil vi starte opp ved 11 sykehus i hele Norge. Vi vil deretter så raskt som mulig sette i gang i de andre landene. Foreløpig har vi 70 bekreftede deltakende sykehus fra hele Europa, men vi håper å nå rundt 100 sentre og rundt 2000 pasienter. Målet er å inkludere rundt 100 pasienter i Norge, men dette vil avhenge noe av hvordan pandemien utvikler seg, sier Trøseid.

– Har valgt riktig primærendepunkt
Nylig publiserte Eli Lillly resultater fra en fase 3-studie med baricitinib som behandling av sykehusinnlagte covid-19-pasienter som ikke trengte respiratorbehandling. Studien nådde ikke primærendemålet om reduksjon av andelen pasienter som får sykdomsprogresjon og som trenger oksygenbehandling, men viste allikevel 38 prosent reduksjon i dødelighet.

– Hvordan påvirker disse resultatene deres studie?

– Det bekrefter for oss at vi har valgt riktig primærendepunkt, som er død. Det var det endepunktet som kom best ut i COV-BARRIER-studien, og det gjør oss enda mer bestemt på å gjennomføre denne studien. En ting vi må ta høyde for er at det kan komme ut andre studier mens vi holder på med nye signaler for baricitinib, og som kan medføre endringer for standardbehandling. Det er per i dag ikke avklart. Men utifra resultatene fra COV-BARRIER, er baricitinib et av de klart mest interessante legemidlene å få en avklaring på for alvorlig eller kritisk syke covid-19-pasienter, sier Trøseid.

Interessekonflikter: Marius Trøseid har blitt bedt om å sitte i Scientific Advisory Board for Eli Lilly i Europa, for å hjelpe til med å tolke covid-19-data i de studiene selskapet gjennomfører. Han opplyser at han gjør dette pro bono. Eli Lilly utvikler baricitinib, som skal evalueres i den første SolidAct-studien.