Tror bakteriofager kan bli alternativ til smalspektret antibiotika

I Leknes i Lofoten i Norge bygges nå det første anlegget for produksjon av bakteriofager av legemiddelkvalitet.

Målet er at bakteriofager, som er virus, skal kunne brukes som et alternativ til antibiotika. 

Tirsdag ble en rapport om bakteriofager lagt frem for Statsminister Erna Solberg (H).

BYGGER FABRIKK: F.V; administrerende direktør Jim-Roger Nordly i STIM, Lars Vorland, leder for arbeidsgruppen og forskningsdirektør Hans Petter Kleppen i ACD Pharma, la frem rapporten om bakteriofager fra byggeplassen i Leknes. Foto: Øystein Bie Pettersen, STIM

– Kan bli verdensledende
Rapporten konkluderer med at Norge kan ta en ledende rolle i å utvikle teknologi- og forskningsmiljø for bakteriofager, dersom myndigheten samarbeider med det private og blant annet regulatoriske myndigheter i Norge tar en ledende rolle internasjonalt.

Les hele rapporten her

Arbeidsgruppen som har utarbeidet rapporten er ledet av Lars Vorland, ved senter for klinisk dokumentasjon og evaluering (SKDE) i Helse Nord.

– Rent faglig er dette spennende. Praktisk sett så er bakteriofager brukt mot infeksjoner fra langt tilbake av. Internasjonalt er resistens et stort problem. Både for humanmedisin og oppdrettsnæring og veterinærmedisin, så er det et stort bruksområde, sier Vorland til Dagens Medisin.  

Foreløpig produserer selskapet i Nord-Norge et produkt som brukes til biokontroll i norsk lakseoppdrett. Det gjøres ved at produktet tilsettes i vannet til fisken.

Bakteriofagene tar da livet av bakterien Yersinia ruckeri, slik at denne ikke kan blomstre opp og smitte fisken. Siden bakteriofagene bare kan infisere og drepe akkurat denne bakterien, påvirkes ikke alle de «snille» bakteriene.

Statsministeren la grunnstein
– De bygger en stor bedrift på Leknes, for bakteriofager. Statsminister Erna Solberg (H) la ned grunnsteinen i bedriften i fjor sommer, og sa under et seminar at de ville ha en rapport. For humanmedisin så er det en lenger vei å gå med godkjenning. Dette er nytt også for Statens legemiddelverk (SLV), sier Vorland.

– Jeg tror heller ikke EMA eller FDA har godkjent noe slikt som legemiddel. Det er en vei å gå, og det kommer vi til å gjøre.

Vorland viser til at de allerede har vært i kontakt med SLV for å opprette dialog og klargjøre hva som må gjøres for godkjenning av et eventuelt produkt for mennesker i fremtiden.

– Vi har en stor utfordring med å løse hvordan vi skal utvikle bakteriofager innen det regulatoriske systemet i Europa og verden. For medisinsk bruk, så er det et krav at vi finner ut hvordan vi skal utvikle legemidler som kontinuerlig må reformuleres eller oppdateres. Dette er veldig likt utfordringene med persontilpasset medisin, sier Hans Petter Kleppen, forskningsdirektør i ACD Pharma.

«Proof of concept»
– Bakteriofagene som utvikles i Leknes brukes foreløpig kun i Norge, på grunn av at den er testet ut på den versjonen av bakterien Yersinia ruckeri som vi finner i Norge, sier Jim-Roger Nordly til Dagens Medisin.

Han er eier av fiskehelseselskapet STIM og ACD pharmaceuticals, selskapet som bygger fabrikken på Leknes.

– Vi har lite bakterier i oppdrettsnæringa i Norge, men vi ønsket å gjøre denne utprøvingen i Norge, for å opprette et «proof of concept». Det klarte vi heldigvis å få til. Den nye fabrikken skal produsere flere bakteriofager som kan brukes til husdyr og for humant bruk.

– Hvor langt unna i utviklingsløpet er dere å ha et produkt som kan markedsføres internasjonalt?

– Legemidler til mennesker er et løp som hvilket som helst annet human bruk. Men bakteriofager for bruk ved biokontroll kan utvikles raskere, mot flere typer produkter. I Storbritannia brukes bakteriofager blant annet for å forlenge holdbarheten på potet.

– Det er flere selskap som har utviklingsløp på bakteriofager. Men det er ikke noen som har bygd en stor fabrikk slik som vi nå gjør, som søker å oppnå «Good Manufacturing Practice»-status på anlegget. Dette er det internasjonale kravet for fabrikker som driver legemiddelproduksjon, sier Nordly.

Gammel idé
Gunnar Skov Simonsen, professor ved Institutt for medisinsk biologi ved UiT og avdelingsleder for mikrobiologi og smittevern ved UNN, deltar også i ekspertgruppen. 

Simonsen leder blant annet arbeidet med å utarbeide de årlige antibiotikaresistensrapportene NORM/NORM-VET. Han forteller til Dagens Medisin at ideen om bakteriofager ikke er ny. 

– Bakteriofager snakket man om helt tilbake til 1915. Da var det et tiår med stor interesse rundt bakteriofager, før antibiotika-gjennombruddet slo ihjel hele opplegget. 

Simonsen peker på at dette var lenge før man etablerte kontrollert randomiserte forsøk som gullstandarden i medisinsk forskning.

– Dette ble først utformet på 50-tallet av den amerikanske legemiddelmyndigheten FDA. Derfor ble det ikke generert store studier på bakteriofager i perioden man forsket på det. På denne tiden var det også en begrenset biologisk forståelse, påpeker Simonsen. 

Virus som tar bakterier
Han fremholder at det imidlertid har vært noe man har holdt på med i østblokklandene. 

– Russiske soldater som reiste til Afghanistan i 1979 hadde med seg bakteriofager i feltrasjoner for å bekjempe tarmbakterier og andre infeksjoner.

– Vi har massevis av bakteriofager i kroppen allerede, for eksempel i tarmen, som holder tarmbakterier i sjakk.

Simonsen forklarer at bakteriofager er virus som går til angrep på helt spesifikke bakterier.

– Det vanskelige å bruke bakteriofager i akuttsammenheng på grunn av spesifisiteten. Dette er i prinsippet den mest smalspektrede behandlingen man kan gi. Man angriper kun den spesifikke bakteriestammen man ønsker å ramme.

Han peker også at det er en annen utfordring meg bakteriofager.

– Bakterien utvikler resistens mot bakteriofager, på samme måte som de utvikler resistens mot tradisjonelle antibiotika.

Utfordringer med bakteriofager
Simonsen peker på at den økende resistensutviklingen mot antibiotika har gjort at man ser på ulike måter å hanskes med problemet. Noen strategier går på å bruke mindre antibiotika, og andre går på å finne nye behandlingsstrategier.

– Da er bakteriofager en av idéene. Nå vet vi mer om biologien, og hvordan man kan formulere dette som legemiddel.

– Hvor langt er man kommet i utviklingsløpet av bakteriofager som behandlingsmetode?

– Man har prøvd dette ut i noen tidlige randomiserte trials. Foreløpig har det ikke vært helt vellykket i gjennomføringen. Den største var en fransk studie av sårinfeksjoner, som av ulike årsaker ikke ga noen klar konklusjon.

Simonsen peker på at det også er regulatoriske utfordringer med bakteriofager.

– Bakteriofager er ikke en definert substans, det er et virus og det vil replikere i pasienten. Dette er altså en annen problemstilling enn å gi en gitt mengde av et definert kjemisk stoff til pasienten. De regulatoriske prosessene er ikke velegnet for dette. 

– Vil ikke erstatte bredspektrede preparat
Simonsen peker på at han synes bakteriofagteknologien er interessant, men tror ikke at teknologien vil kunne erstatte bredspektrede preparater i en akuttsetting for å behandle sepsis.  

– Bakteriofager er virus som går til angrep på helt spesifikke bakterier. Akutt skal du ha noe som dekker både E. coli og gule stafylokokker. Derfor tror jeg dette blir mer aktuelt ved de kroniske problemstillingene, slik som proteseinfeksjoner, cystisk fibrose, eller å behandle bærerskap av bakterier som kan vedvare over flere år. Dette kan for eksempel være multiresistente tarmbakterier som ESBL.

Ubesvarte spørsmål
Han fremholder at det er flere ting som må undersøkes før teknologien kan brukes på mennesker.

– Det er et spørsmål om at pasienten skal få høy dose virus i første runde, eller om viruset skal formere seg i pasienten. 

Det må også verifiseres i kliniske studier at bruk av bakteriofager på mennesker ikke er farlig, men Simonsen peker på at det ikke er noe som tyder på at det skulle være tilfelle.

– Jeg er lite bekymret for bivirkninger som vi ikke klarer å rå med, men det er spørsmål om hvor effektivt dette er. Det kan hende at bakteriofager for eksempel skal brukes i kombinasjon med antibiotika, eller andre strategier.

Han peker på at bakteriofager allerede gis klinisk som «siste utvei».

– Det er stor interesse for dette internasjonalt og nå gjøres de første forsøkene på klinisk bruk. Man har noe «compassionate use», så det er noen eksempler på bruk hos mennesker. Dette er tilfeller hvor man ikke har klart å behandle pasienter med antibiotika, og det er noe litteratur med eksempler på effekt. I tillegg er det satt i gang kliniske forsøk i tidlig fase. Så kanskje vi ser klinisk bruk tidligst om 10-15 år.

Interessekonflikter: Lars Vorland oppgir ingen interessekonflikter. Gunnar Skov Simonsen oppgir ingen interessekonflikter eller eierinteresser med STIM/ ACD pharmaceuticals, men peker på at de har et forskningssamarbeid. Hans Petter Kleppen oppgir ingen interessekonflikter utover å være ansatt i ACD Pharma.