Starter off label-studie

– Studien skal sammenligne kladribin, som er et av førstevalgene i LIS-retningslinjene for høyaktiv behandling av MS med rituksimab, sier overlege Gro Owren Nygaard ved Nevrologisk avdeling på Oslo universitetssykehus (OUS).

Rituksimab brukes off label for å behandle MS. Det vil si at legemiddelet brukes utenfor godkjent markedsføringstillatelse.

Nygaard er nylig oppnevnt som medlem i Sykehusinnkjøps MS spesialistgruppe, og arbeider med å utforme retningslinjer for behandling av multippel sklerose (MS) i Norge.

Forskeren forklarer at studien kan inkludere alle pasienter som er aktuelle for høyaktiv behandling i studien, både dem som får sin første medisin og dem som har hatt dårlig effekt av et medikament. Etter planen skal første pasient inkluderes allerede i løpet av oktober, til enten rituksimab eller kladribin. Sistnevnte medikament har markedsføringstillatelse for MS.

– Studien er forhåpentlig ferdig i 2023, sier Nygaard.

– Standardbehandling?
Dagens Medisin har tidligere skrevet om hvordan bruken av off label-medisin ved MS har vært mer vanlig i Bergen enn i Oslo. Nå skal man behandle halvparten av pasientene som skal inkluderes i studien, totalt 264, med rituksimab. Nygaard mener man bør gi legemidler off label hvis man mener dette er rett behandling. Men at dette bør gjøres innenfor studier – iallfall om det skal gjøres i stor skala.

– Dersom rituksimab skal bli en standardbehandling, så bør dette understøttes fra en randomisert studie, sier hun, og forklarer at de derfor gjennomfører fase 3-studien. Blant annet fordi det kun finnes observasjonsdata og fase 2-data på rituksimab til nå. Fase 2-studien på attakkvis MS er publisert i New England Journal of Medicine i 2008.

Nygaard viser til at OUS nå har behandlet om lag 40 MS-pasienter med rituksimab og at disse er registrert i et oppfølgingsregister ved Nevrologisk avdeling ved OUS, i tillegg til i det nasjonale MS-registeret.

Les også: Forskningsleder på Nevroklinikken etterlyser oppstart-midler for kliniske studier

Variasjon i landet
Overlegen forklarer at studien delvis kommer som resultat av at rituksimab er tatt i bruk for MS i Norge og forklarer at flere sykehus er interessert i å delta i studien. Foreløpig har ti sykehus meldt interesse, blant andre Vestre Viken, Skien, Kristiansand, Førde og Stavanger universitetssykehus.

– Én av grunnene til at denne studien er viktig, er at det nå er forskjell i hva slags MS-behandling man får ulike steder i landet. I tillegg er det stor forskjell i pris på de to legemidlene, sier Nygaard.

Det hører med til historien at den siste fullstendige metodevurderingen om MS-legemidler som er utarbeidet av Folkehelseinstituttet (FHI), også inneholdt vurdering av off label-behandlingen rituksimab.

Legemiddelet rituksimab har gått av patent i Europa, noe som fører til at legemiddelet finnes i biotilsvarende varianter – og derfor kan være opptil ti ganger billigere enn andre MS-medisiner. Akkurat hvor mye billigere legemiddelet rituksimab er, forblir hemmelig for offentligheten. Sykehusinnkjøps anbudspriser er hemmelige.

«Trygg og billig»
– Observasjonsdata fra Sverige på rituksimab-bruk ved MS tyder på at rituksimab er en effektiv, trygg og billig medisin for mange. Men vi mangler formelle bevis på at det er riktig å bruke dette medikamentet fremfor de godkjente MS-midlene, sier Nygaard. Hun viser blant annet til FHIs metodevurdering, som kartla kunnskapsgrunnlaget for de ulike MS-behandlingene.

– Vi mangler imidlertid en fase 3-studie på rituksimab for å finne ut om dette faktisk er en like bra behandling som det godkjente medikamentet vi skal sammenligne med.

MS-forskningsmiljøet i Bergen planlegger å starte opp en randomisert studie med bruk av rituksimab eller ocrelizumab (Ocrevus). Nygaard bekrefter at OUS skal bidra med pasienter og samarbeide i denne studien, og hun tror ikke de vil få vanskeligheter med å rekruttere pasienter til begge studiene.

– Rett til å vite
Hanne Flinstad Harbo, avdelingsleder ved Nevrologisk avdeling på OUS og professor ved Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo (UiO), mener at å gjennomføre studien, også er viktig for å løse en utfordring for legene som jobber i det daglige med MS-behandling.

– Legene står i mange tilfeller overfor valget mellom å anbefale pasienten å benytte rituksimab eller kladribin. Det kan oppleves medisinsk uheldig om man oppfordrer legene til kun å benytte et off label-medikament. I en slik studie trekkes det «lodd» om hvilket av disse medikamentene man skal bruke til pasienter som samtykker til å delta i studien.

Avdelingslederen medgir at hun fra ledelsens side blir stilt til ansvar for avdelingens pengebruk, men påpeker at hun også er MS-doktor og opptatt av at pasientene får best behandling.

– Pasientene har rett til å vite hva som er best, sier hun.

Harbo forklarer at de for en periode har fristilt omtrent femti prosent av arbeidstiden til Nygaard med avdelingens midler for at de skulle kunne starte opp studien.

– Vi har også en forskningskoordinator som har jobbet med prosjektet. Dette er en intern prioritering som vi har gjort i vår avdeling. Og så har vi søkt om midler fra Forskningsrådet og Helse Sør-Øst for videre drift av studien. Vi mener imidlertid at denne studien er så viktig at vi ikke kan vente på svar på våre søknader, før vi starter studien.

Nygaard påpeker at det er viktig å komme i gang med studien med en gang.

– Dersom vi skal vente på eksterne forskningsmidler, kunne vi ikke ha startet før om to år. Da ville toget for å undersøke dette spørsmålet, ha gått. Dessuten kan helsevesenet potensielt spare penger på dette prosjektet, sier forskeren.

Oppmerksomhet?
Harbo tror at studien kan få mye oppmerksomhet internasjonalt og håper at resultatene kan presenteres under internasjonale kongresser i 2023. Samtidig mener hun at internasjonal interesse ikke er avgjørende for å gjennomføre studien.

– Studien stiller et spørsmål vi må ha svar på. Det er veldig forskjellig hvordan man forholder seg til off label-bruk i andre land. Dersom medikamenter ikke er igjennom fase 3, er det mange land som ikke engang tar det opp til vurdering å bruke dette, sier Harbo.

Nygaard støtter henne i dette perspektivet: – Det er viktig med en fase 3-studie på et billig «off label» produkt. Dette kan ha mye å si for MS-pasienter over alt – og det er vår plikt som et rikt land å undersøke dette, sier Nygaard.

Oppgitte interessekonflikter: Hanne Flinstad Harbo og Gro Owren Nygaard har tidligere mottatt foredragshonorar fra de fleste av firmaene som markedsfører MS-legemidler. Flinstad Harbo har mottatt forskningsstøtte fra Forskningsrådet og Helse Sør-Øst.