Søker svar i styringen av genene

– Det er indikasjoner på at en del kreft kanskje oppstår via andre mekanismer enn det vi hittil har trodd, sier professor Per Eystein Lønning ved Helse Bergen/Universitetet i Bergen. Han har sammen med Stian Knappskog og Hans Petter Eikesdal hovedansvaret for samarbeidsprosjektet med det anerkjente Women Health Initiative, hvor noen av verdens ledende kreftforskere er sentrale.

Kreft starter med mutasjon i et gen og så fortsetter det derfra. I de fleste tilfeller opptrer den første mutasjonen spontant i vevet, såkalt somatisk, men hos noen pasienter er den første mutasjonen medfødt; den sitter i arveanlegget. En slik arvelig mutasjon gir sterkt økt risiko for en eller flere bestemte krefttyper. En av de mest kjente er BRCA1-mutasjoner, som gir økt risiko for både eggstokkreft og trippel negativ brystkreft.

Feil i «av og på-knappen»
Nå tror imidlertid forskerne at epigenetikk kan spille en helt sentral rolle i utviklingen av kreft. Epigenetikk er reversible endringer i genuttrykket som ikke skyldes endringer i selve arvestoffet. Det innebærer at genet ikke er ødelagt, men at «av og på-knappen» til genet er feilskrudd, og dermed kan være av når den burde være på – eller omvendt. Dette spiller en viktig rolle i fosterstadiet, men også gjennom hele livet.

Det er kjent at det i mange kreftsvulster er gener som er feilaktig av- eller påskrudd, i tillegg til at mange gener er muterte. Nå mener forskerne at også feilaktig avskruing av gener, så tidlig som i fosterlivet, kan være første skritt på vei mot dannelsen av en kreftsvulst.

– I samarbeid med Anne Dørum og Merethe Bjørnslett ved Oslo universitetssykehus (OUS) har vi i en «case control»-studie av mer enn 1500 kvinner med eggstokkreft og en populasjonsbasert kontrollgruppe med mer enn 3500 kvinner, vist at hos vel fire prosent av alle voksne kvinner er BRCA1 genet feilaktig skrudd av som følge av epigenetikk, sier Lønning.

Studien er publisert i Annals of Internal Medicine i 2018.

– Vi fant at kvinner med mosaikk-methylering av BRCA1 i normalvevet hadde to til tre ganger økt risiko for eggstokkreft. Det kan bety at 10–20 prosent av all høygradig eggstokkreft oppstår på grunn av dette, sier Lønning.

Han opplyser at slike epigenetiske forandringer kan tenkes å affisere andre gener enn bare BRCA1.

Blodprøver fra 5500 kvinner
I samarbeidsprosjektet med WHI skal forskerne i Bergen analysere blodprøver fra rundt 5500 kvinner. En gruppe består av kvinner med trippel negativ brystkreft, en av kvinner med høygradig eggstokkreft, mens resten er friske kontroller.

– Det unike med denne undersøkelsen er at blodprøvene er tatt til dels lenge før kvinnene fikk kreft. Da kan vi undersøke om et mosaisk genuttrykk var til stede mange år før diagnosen stilles, noe som er avgjørende for å dokumentere at dette er en direkte årsak til sykdom, sier Lønning, som legger til:

– I vår første undersøkelse var prøvene fra pasientene tatt etter at de hadde fått kreft. Da kan vi ikke utelukke at sykdommen i seg selv har påvirket resultatet. Nå kan vi få det endelige beviset for at BRCA1-metylering er en risikofaktor, ikke bare for eggstokkreft, men også for brystkreft.

– Hvorfor er det viktig, og hva vil det bety for fremtidig kreftbehandling?

– Hvis vår hypotese bekreftes, vil det gi et nytt perspektiv på hvordan kreft oppstår, hvordan vi forstår kreft, og kanskje også hvordan vi forebygger og behandler kreft, sier Lønning.