Forskning om gluten og schizofreni

Kronikk: Karl Ludvig Reichelt, dr.med. Universitetet i Oslo og Lab1, Sandvika
Dag Tveiten, bioingeniør og daglig leder/deleier, Lab1, Sandvika

I SISTE UTGAVE av Minerva Gastroenterologica et Dietologica er det publisert en samleanalyse: «Mood disorders and non-celiac gluten sensitivity». Mulig sammenheng mellom non celiac gluten sensitivty (NCGS) og schizofreni, depresjon, bipolar lidelse og autisme, er beskrevet (1).

Noen pasienter med schizofreni kan ha en sensitivitet for proteiner fra gluten som finnes i hvete, bygg, rug og fra kasein i kumelk (2–12).

IMMUNRESPONS. Hypotesen om denne sammenhengen startet med professor Francis Curtis Dohan, som på epidemiologisk grunnlag kunne vise at nye tilfeller av schizofreni i Nederland under hungersvinteren 1944–45 sank drastisk. Dette skjedde ikke i andre land med krig, men med nok av hvete. Sammenlignes schizofreni-frekvensen i områder uten gluteninntak og områder med slikt inntak (13), vises det samme. Immigranter fra land med lavt inntak av gluten har en økning i denne sykdomsgruppen på cirka syv ganger når de kommer til land med et høyt inntak av gluten (14).

Videre har det vist seg at antistoffer av typen IgA og IgG mot gluten og kasein har økt i denne pasientgruppen, sammenlignet med kontroller (5–12). Dette må bety at økt mengde protein fra gluten – som består av glutenin og gliadin – og ostestoffet kasein tas opp gjennom tarmveggen og gir en immunrespons som er antistoff. Ved autopsier av schizofrene finnes inflammatoriske endringer i tarmsystemet i over 90 prosent av pasientene (15–19) og derav påfølgende økt opptak (20).

GLUTENFRI DIETT. En konsekvens av økt opptak fra tarmen er at man kan finne økte nivåer av eksorfiner, peptider eller proteinfragmenter fra disse proteinene i urin, blod og cerebrospinalvæske. Dette er påvist i flere syndromer med blant annet med HPLC-massespektrometri med fragmentering og ELISA-målinger (25–36).

Flere kliniske studier er utført for å prøve om glutenfri diett kan ha en gunstig virkning på schizofreni-symptomer. Resultatene er blandet og forventet ettersom mange pasienter var kronisk syke og ikke ble testet på forhånd (3). Positive resultater (37–40) og negative dekkes av publikasjon (41). Imidlertid er det publisert flere kasuistikker som viser at glutenfri diett kan ha en gunstig effekt på schizofreni-symptomer (42–45).

DIETTBEHANDLING. Dette er en krevende øvelse, ikke minst for denne pasientgruppen. Hvis diettbehandling skal prøves, bør det kun iverksettes etter at tester viser økning av antistoff og/eller peptider. Helst bør en gjennomføre en grundig anamnese samt eliminasjons- og provokasjonsdiett for å bekrefte mistanken om matoverfølsomhet. Trolig settes altfor mange mennesker, både barn og voksne, på omfattende eliminasjonsdietter uten å ha undersøkt om det er nødvendig. Den endelige konklusjonen kan først stilles etter en grundig eliminasjons- og provokasjonsdiett som er utført av medisinsk/ernæringskyndig helsepersonell. Dette gjelder også for oppfølgingen av kostbehandlingen.

Skal man foreta store endringer i kostholdet, bør det være dokumentert at det er stoffer som bør tilføres eller fjernes fra maten. Videre bør det ved eliminasjonsdietter alltid gis råd om gode kostholds erstatninger og et generelt sunt kosthold, samt anbefaling om kosttilskudd i form av tran (fettsyrer), vitamin D, vitamin C, kalsium, iod og multivitamin-mineraltilskudd for å hindre ernæringsmangler.

Det er viktig å være klar over at diettbehandling av atferdsproblemer oftest tar lang tid som forventet. Å restrukturere hjernens kompliserte kjemi i løpet av noen få uker, er urealistisk.

POTENSIAL. Hvilke mekanismer som gjør at disse matrelaterte proteinene og peptidene kan være involvert som patogenetiske triggerfaktorer ved schizofreni, er foreløpig ikke helt klarlagt. Det er påvist økning av vevstransglutaminase isoenzym-6 antistoffer hos pasienter med schizofreni. Dette er et glutensensitivt enzym med spesifikk affeksjon av nervevev (46). Videre er det påvist økning av gluten og kasein-immunkomplekser (antigen-antistoffkomplekser) hos schizofrene både i serum og i spinalvæske (47).

Immunkomplekser kan forårsake inflammasjon i vev, også i hjernen. Nevroinflammasjon synes å være involvert ved schizofreni (48). Eksorfiner kan passere blod-hjernebarriere og feste seg til spesifikke reseptorer i hjernen (µ-reseptorer) og påvirke hjernens biokjemi (49, 50).

Mye arbeid gjenstår, og man ser at det her foreligger et nytt og stort felt for utforskning. Ikke minst kan diagnose flyttes fra symptomer til årsaker. Et svært sentralt aspekt ved denne typen studier vil være å inkludere kun pasienter som på bakgrunn av tester og anamnese virkelig har en reell overfølsomhet for disse matproteinene.

Ingen oppgitte interessekonflikter

Dagens Medisin gjør oppmerksom på at Karl Ludvig Reichelt døde den 29. oktober 2016, 83 år gammel, bare en uke etter publiseringen av artikkelen.

Referanser:
1) Casella,G., Pozzi,R., Cigogatti,M et al. Mood disorders and non-celiac gluten sensitivity. Minerva Gastroenterol Dietol. 2016 Sep 20. [Epub ahead of print]
2) Eaton, W.W., Mortensen, P.B., Agerbo, E., Byrne, M., Mors, O. and Ewald, H.Coeliac disease and schizophrenia: Population based case control study with linkage of Danish national registers. British Medical Journal. 2004, 328, 438-439.  doi:10.1136/bmj.328.7437.438
3) Kalaydjian, A.E., Eaton, W., Cascella, N. and Fasano, A. The gluten connection: The association between schizophrenia and celiac disease. Acta Psychiatrica Scadinavica, 2005,113, 82-89.
4) Dohan FC, Martin I, Grasberger JC, Boehme D, Cottrell JC. Antibodies to wheat gliadin in blood of psychiatric patients: Possible role of emotional factors. Biol. Psychiat. 1972;5:385-399.
5) Reichelt KL, Landmark J.  Specific IgA antibody increases in schizophrenia. Biol.Psychiat. 1995; 37, 410-413. DOI:10.1016/0006-3223(94)00176-4.
6) Samaroo D, Dickerson F, Kasarda DD, Green PHR, Briani C, Yolken RH, et al. Novel immune response to gluten in individuals with schizophrenia. Schizophrenia Research.2010;118:248-255. DOI:10.1016/j.schres.2009.08.009.
7) Dickerson F,  Stallings C,  Origoni A,  Vaughan C, Khushalani S,  Leister F,  et  al.Markers of Gluten sensitivity and celiac disease in recent-onset psychosis and multi- episode schizophrenia. Biol. Psychiat. 2011;58;100-104. DOI:10.1016/j.biopsych.2010.03.021.
8) Severance EG, Lin J, Sampson HA, Gimenez G, Dickerson FB, Halling M, et al..Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex formation in recent onset psychosis and  long-term schizophrenia. Schizophrenia Research. 2011;126:43-50. DOI:10.1016/j.schres.2010.12.001.
9) Jin S, Wu N, Xu Q, Zhang X, Ju GZ, Law MH, et al. A study of circulating gliadin anti- bodies   in   schizophrenia   among   Chinese   population.   Schizophrenia   Bulletin.2011,37,748-752
10) Niebuhr DW, Li Y, Cowan DN, Weber NS, Fisher JA, Ford GM, et al. Association between bovine casein antibody and new onset schizophrenia among US military personnel. Schizophrenia Research. 2011;128:51-55. DOI:10.1016/j.schres.2011.02.005.
11) Okusaga,O., Yolken,R.H., Langenberg,P., Sleemi, A., Kelly,D.L., Vaswani,D.,Giegling,I., Hartmann,A.M., Konte,B., Friedl,M., Mohyuddin,F., groer,M.W., Rujescu,D., Postolache,T. Elevated gliadin antibody levels in individuals with schizophrenia . World J Biol psychiatry . 2013, 14(7) 509-515
12) Severance ,E.G., Gressit,K.L., Alaedini,A., Rohleder, C., Enning, F., Bumb,J.M., Müller,J.K., Schwarz,E., Yolken,R.H.and leweke ,F.M. IgG dynamics of dietary antigens going to cerebrospinal fluid barrier or flow dysfunction in first–episode schizophrenia. Brain behavior and Immunity 2014.
13) Dohan,  F.C.,  Harper, E.H., Clark,  M.H.,  Rodrigue,  RB.,  Zigas, V. Is schizophrenia   rare if grain  is rare? J.BioI. Psyhiat.  1973, 19, 385-399.
14) Cantor-Graae,E and Selen,J.P. Schizophrenia  and migration:a meta analysis and review. Am.J.Psychiat. 2005, 16,12-24
15) Hutchinson,G.,and Hansen,C. Migration and schizophrenia. Social Psychiat. and Psychiat.Epidemiol. 2004, 39, 350-357
16) Reiter,P.J.Patologisch-anatomische Untersuchungen über die Verdaungsorgane bei Patienten mit Dementia praecox. in Zur Pathologie der dementia praecox : Gastrointestinale Störungen, ihre klinische und ätiologische Bedeutung. Copenhagen, Leipzig, 1929
17) Buscaino,V. Patologia extraneurale della schizophrenia. Fegato, Tubo digerente, Sistema reticolo –endotheliale. Acta Neurlogica 1953,VIII,1-60
18) Gupta ,S., Masand,,P.S., Kaplan,D et al The relationship between schizophrenia and irritable bowel syndrome (IBS) Schizophr.Res. 1997, 23, 265-268
19) Severance ,E.G., Alaedin;A., Yang, S., Halling,M., Gressit,K.L., Stallings,C.R., Origoni,A.E., Vaughan,C., Khushalani,S., Leweke,F.M., Dickerson,F.B., and Yolken R.H.2012) Gastrointestinal inflammation and associated immune activation in schizophrenia. Schizophrenia Res. 2012,138,48-53
20) Heyman, M., Desjeux, J.F.. (2000)  Cytokine-induced alteration of  epithelial  barrier to food antigens in disease. Ann. N. Y  Acad.  Sci.2000, 915, 304-311.
21) Hole, K, Bergslien, A.A., Jørgensen, H., Berge, O.-G., Reichelt, K.L. and Trygstad, O.E. (1979) A peptide con- taining fraction from schizophrenia which stimulates opi- ate receptors and inhibits dopamine uptake. Neuroscience,1979,4, 1139-1147. doi:10.1016/0306-4522(79)90062-9
22) Drysdale, A., Deacon, R., Lewis, P., Olly, J., Electricwala, A. and Sherwood, R.  A peptide containing fractionof plasma of schizophrenic patients which binds to opiate receptors and induces hyperactivity in rats. Neuroscience,1982,7, 1567-1574. doi:10.1016/0306-4522(82)90265-2
23) Idet, M., Grof, J., Menyhart,J. and Pajor, A. Elevated opioid activity in sera of chronic schizophrenia.Acta Physiologica Hungarica, 1982,60, 121-127.
24) Lindström, L.H., Besev, G., Gunne, L.M., Terenius, L.CSF levels of receptor-active endorphins in schizophrenic patients: Correlation with symptomatology and monoamine metabolites. Psychiatry Research,1986, 19, 93-100. doi:10.1016/0165-1781(86)90001-6
25) Ågren,H.,Terenius,L. and Wahlström, A. Depressive phenomenology and levels of cerebrospinal fluid endorphins. Annal.N.Y.Acad.Sci. 1988, 398, 388-398
26) Cade, R., Privette, M., Fregly, M., Rowland, N., Sun, Z, Zele,V., et al. Autism and schizophrenia: Intestinal disorders. Nutritional Neuroscience,2000, 3, 57-7
27) Liu, Y., Heiberg, T. and Reichelt, K.L.Towards a possible aetiology for depressions? Behavioral and Brain Functions,2007 3, 47-53. doi:10.1186/1744-9081-3-47
28) Reichelt,  K.L.  and  Knivsberg,  A.-M.  (2003)  Can  the patho-physiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides? Nutritional Neuroscience,2003,6, 19-28. doi:10.1080/1028415021000042839
29) Reichelt, K.L. and Gardner, M.L.G. Genetic and dietary factors related to schizophrenia. Open Journal of Psychiatry, 2012,2, 12-20. doi:10.4236/ojpsych.2012.21003
30) Kost NV, Sokolov OY, Kurasova OB, et al. Beta-casomorphin-7 in infants on different type of feeding and different levels of psychomotor development. Peptides 2009,30: 854-60.
31) Sokolov,O.,Kost,N., Andreeva,O. et al Autistic children display elevated levels of bovine casomorin-7 imunoreactivity.Peptides,2014,56,68-71
32) Reichelt,K.L., Tveiten ,D., Knivsberg A-M. and Brønstad G. Peptides role in autism with emphasis on exorphins . Microbial Ecology in health and disease.2012, 23, 18958 – (Nobel symposium)
33) Tveiten D., Finvold,A., Andersson,M. and Reichelt ,K.L Peptides and exorphins in the autism spectrum. Open J Psychiat,2014, 4, 275-287.
34) Tveiten  D,  Reichelt KL.  Exorphins in  schizoaffective psychosis. Open J.Psychiat.2012;2:220-227.
35) Tveiten,D, Finvold,A., Andersson,M., Schrøder,I.C., Elgstøen,K.B.P., Rønning, P.O. and Reichelt,K.L(2015).Exorphin peptides in urine with HPLC.MS/MS detection IJISET 2(11)57-75(Int.J of Inovative science,engineering and technology)
36) Lindstrøm.L.H., Nyberg,F.,Terenius,L. et al.  CSF and plasma beta-casomorphin like opioid peptides in post-partum psychosis .Am.J. Psychiat.1984, 141, 1059-1066
37) Dohan ,F.C and Grasberer, J.C. Relapsed schizoprenics: Earlier discharge from the hospital after cereal-free, milk-free diet.Amer. J. Psychiat. 1973, 130, 685-686
38) Singh,M.M. and Kay,S.R.Wheat gluten as a pathogenic factor in schizophrenia. Science, 1976, 191, 401-402
39) Reichelt ,K.L ,Sagedahl,E., Landmark ,J., Tshumi-Sanvik,B., Eggen, O. and Scott, H. The effect of gluten fee diet on glycoprotein attached urinary peptide excretion. And behaviour in schizophrenia. J Orthomol.Med 1990, 5,223-239
40) Jackson, J., Eaton, W.,Cascella, N.,Fasano. A.Et al.  A gluten-free diet in people with schizophrenia and anti-tissue transglutaminase or anti-gliadin antibodies. Schizophr Res. 2012 Sep; 140(0): 262–263. doi:  10.1016/j.schres.2012.06.011PMCID: PMC3641835
41) Reichelt.K.L., Seim,A. and Reichelt,W.H. Cold schizophrenia be reasonably explained by Dohan’s hypohesis on genetic interaction with dietary peptide overload ? Progr. Neuro-psychopharmacol.&Biol Psychiat. 1996,20,1083-1114
42) Jansson, B., Kristjansson,E. and Nilsson, L . Schizofren psykosbild avklingade när pasienten gavs glutenfri kost. Lækartidn. 1984, 81, 148-149
43) De Santos ,A Addolorato .G. et al. Schizophrenic symptoms and SPECT abnormalities in a celiac patient: Regression after a gluten free diet. J.Internal Med .1997. 242(5) 421-423
44) Kraft,B.D. and Westmann ,E.C. Schizophrenia ,gluten,and low-carohydrate ,ketogenic diet in a case report and review of the literature. Nutr. Metab. 2009, 6.10
45) Lionetti , E., Leonardi,S et al. Gluten psychosis :Confirmation of a New Clinical Entity. Nutrients. 2015, 7, 5532-5539
46) Cascella ,N., Santora,D. Gregory P et al. Increased prevalence of transglutaminase 6 antibodies in sera from schizophrenic patients. Schizophren Bull 2014,39(4)867-871
47) Severance,E.G., Gressitt,K., Halling,M et al. Complement C1q formation of immune complexes with milk caseins and wheat glutens in schizophrenia. Neurobiol Dis. 2012 Dec; 48(3): 447–453.
48) Trépanier MO, Hopperton KE, Mizrahi R, Mechawar N, Bazinet RP. Postmortem evidence of cerebral inflammation in schizophrenia: a systematic review. Mol Psychiatry. 2016 Aug;21(8):1009-26. doi: 10.1038/mp.2016.90. Epub 2016 Jun 7.
49) Trivedi M, Zhang Y, Lopez-Toledano M, Clarke A, Deth R. Differential neurogenic effects of casein-derived opioid peptides on neuronal stem cells: implications for redox-based epigenetic changes. J Nutr Biochem. 2015 Nov 6;37:39-46. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.10.012. [Epub ahead of print]
50) Fiedorowicz E, Kaczmarski M, Cieślińska A, Sienkiewicz-Szłapka E, Jarmołowska B, Chwała B, Kostyra E. β-casomorphin-7 alters μ-opioid receptor and dipeptidyl peptidase IV genes expression in children with atopic dermatitis. Peptides. 2014 Dec;62:144-9. doi: 10.1016/j.peptides.2014.09.020. Epub 2014 Oct 2.

Kronikk og debatt, Dagens Medisin 17/2016