– Kolesterolstudie viser store forskjeller

Under årets europeiske hjertekongress i Barcelona ble studien FOURIER-open label extension (OLE) publisert. Studien er en langtids-oppfølgingsstudie av den kolesterolsenkende PCSK9-hemmeren evolokumab (Rapatha), og er en forlengelsesstudie av FOURIER-studien.

Legemiddelet er et monoklonalt antistoff som binder seg til et protein i blodet (PCSK9). Dette er proteinet som bryter ned LDL-reseptorer, og legemiddelet virker slik at det kan senke det såkalte LDL-kolesterolet.

Høyt kolesterol er en av de viktigste risikofaktorene for hjerte- og karsykdom, den nest vanligste årsaken til tidlig død i Norge.

Kolesterol er et av kroppens fettstoffer, lipider. Kolesterolets oppgave er å frakte fett fra blod og ut i celler. Kolesterol deles inn i to grupper; LDL og HDL. LDL er betegnet som det «farlige» kolesterolet som det ikke er bra å ha et for høyt nivå av. For høyt nivå kan føre til avleiringer på innsiden av blodårer. Tettes blodårene får man det som betegnes som åreforkalkning, som gir økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag.

Aktuelt: Studie: 18 prosent reduksjon av forverret hjertesvikt og kardiovaskulær død

Reduksjon av hendelser

Den opprinnelige FOURIER-studien randomiserte 27.564 pasienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og forhøyet LDL-kolesterol til evolokumab (Rapatha) eller placebo.

Pasienter som fullførte studien, var kvalifisert til å delta i to såkalte «open-label» forlengelser av studien, FOURIER-OLE. Totalt ble 6635 pasienter inkludert i forlengelsesstudien. Pasienter som i den opprinnelige studien var randomisert til placebo, ble etter ett år satt på legemiddel av etiske grunner når legemiddel-effekt ble dokumentert.

– Forlengelsesstudien finner at det gikk dårligere i placebo-gruppen enn i legemiddel-gruppen også etter at studien var avsluttet, og begge grupper fikk samme behandling. Tiden med placebo utgjorde en vedvarende forskjell som tilsynelatende økte på. Dette sier UiO-professor Kjetil Retterstøl, som også er overlege ved Oslo universitetssykehus, til Dagens Medisin.

Resultatene viser at pasienter som har stått på legemiddelet over lang tid, har en ytterligere reduksjon av kardiovaskulære hendelser sammenlignet med pasienter som har stått på legemiddelet i en kortere periode.

For pasienter som ble randomisert til legemiddel-gruppen i den opprinnelige studien, ble det funnet en 15 prosent lavere risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser, og 23 prosent lavere risiko for kardiovaskulær død – sammenlignet med pasienter som ble randomisert til placebo-gruppen i den opprinnelige FOURIER-studien.

Retterstøl, som er professor ved Institutt for medisinske basalfag på Universitetet i Oslo, sier at studien er en god illustrasjon på effekten av lipidsenkende behandling.

– Behandlingen hemmer utvikling av aterosklerose. Dette er en treg og langsom prosess, og utfordringen er at man ser effekten etter lang tid. Det er tydelig at personer som ble satt på legemiddelet tidlig, har en vedvarende og sterkere effekt enn dem som ble satt på det senere. Det er store forskjeller. Dette er ikke et nytt fenomen, vi har sett det i andre lipidstudier.

Overlegen forklarer at årsaken til at forskjellen øker er at reduksjon av lipider bremser en aldringsprosess i arteriene.

– Konseptuelt er det er ganske naturlig at virkningen av redusert aldring i arteriene fører til vedvarende effekt.

Median oppfølgingstid i forlengelsesstudien var fem år. Maksimal eksponeringstid for legemiddelet var på nesten åtte og et halvt år.

Det ble ikke funnet vesentlige forskjeller i bivirkninger mellom legemiddel-gruppen og placebo-gruppen, verken i den opprinnelige studien eller i forlengelsesstudien.

Les også: Stor studie konkluderer: Det er ikke bedre å gi blodtrykksmedisin på kvelden

– Tapt mulighet

Legemiddelet er en av tre PCSK9-hemmere på det norske markedet i dag, som refunderes over individuell refusjon.

Professoren mener refusjonsordninger for PCSK9-hemmere i Norge de senere år har vært for dårlige.

– Det er mange som trenger dem, men som i dag ikke har tilgang. Dette er en tapt mulighet, og nå er det mulig å regne på hvor mange liv som er gått tapt.

Studien estimerer at det i legemiddel-gruppen er spart cirka 30 liv. Dette er resultat av behandlingen i 2,2 år – fra 2014 til 2017. Retterstøl sier at etter dette må man tro at det var lik behandling i gruppene.

– 2,2 års behandling den gang ga cirka 30 sparte liv når man fulgte opp omtrent 6500 pasienter. Hadde man fulgt opp alle 27.000, ville antakelig dette tallet ha vært betydelig høyere.

 Han mener det ikke er urimelig å anta at det er denne størrelsesordenen.

– Økonomiske kostnader ser man tydelig med en gang i form av regnestykker. Nå ser vi kostnadene i liv.

– Hvor viktig er denne studien?

– Den viser godt utfordringen på dette området: At det er øyeblikkelig effekt på lipidene, mens antallet hendelser først reduseres i fremtiden. Dermed blir det urettferdig å eksempelvis sammenligne med anti-trombotisk behandling, hvor man ser øyeblikkelig effekt på hendelser.

Overlegen mener det er viktig at både beslutningstakere og pasienter nå kan se hele regnskapet.

Les også: Lavere hjerterisiko med én pille enn tre

Mener sosial ulikhet tydeliggjøres

Fra nyttår skal det gjennomføres en anbudspilot på kolesterolsenkende legemidler.

– Har man en pris på legemiddelet, den er jo hemmelig for oss, kan man regne seg frem til hva som er beregnet til å være kostnaden for et liv. Istedenfor å skue inn i fremtiden, kan vi nå skue bakover.

I 2020 var det ifølge Reseptregisteret 1849 personer som brukte denne typen kolesterolsenkende medisin (PCSK- hemmere).

Retterstøl tror anbudspiloten vil føre til at mange flere får tilgang til PCSK9-hemmere.

– Dette er dyre medikamenter for vanlige folk. Skal man betale det fra egen lomme, koster det fort rundt 50.000 kroner i året på apotek. Det er selvfølgelig et klasseskille her. Noen med en god jobb og helseforsikring får tilgang på denne medisinen, mens andre ikke får. Og effekten er udiskutabel.

Lavt behandlingsmål

Når det gjelder bruk viser Retterstøl til de europeiske retningslinjene for behandling. For å kompensere for perioden med forhøyet LDL-kolesterol er behandlingsmål satt lavere enn nedre nivå på referanseområdet, altså det som er et normalt nivå.

– Dette er satt på grunn av aterosklerotisk sykdom, det nivået av LDL-kolesterol man har hatt har per definisjon vært for høyt over lang tid når det ender med aterosklerotisk sykdom. Da må man kompensere for perioden med forhøyede verdier.

Retterstøl mener dagens refusjonsordning ikke hensyntar skjønn i vurdering av pasient og sykdom.

 – Får man infarkt relativt ung, når man er i 35-40 årene, har sykdomsprosessen gått fort. Men skjer det først når man er 80 år, har prosessen gått langsomt.

Professoren sier at dokumentasjonen på effekt av medisinene er der – det er et spørsmål om kost-/nytte.

– I refusjonsøyemed tas det ikke hensyn til hvor aggressiv ateroskleroseprosessen er, altså hvor raskt den utvikler seg. Dagens grense for LDL-kolesterol er på nivå 4 mmol/L for personer med etablert kardiovaskulær sykdom. Altså vil en person på 35 år med hjerteinfarkt og med LDL-kolesterol på 3,9 mmol/L ikke få medikamentet, med mindre vedkommende kan betale for det selv.

Hallstein Husbyn, enhetsleder i Legemiddelverke, sier det allerede er vurdert at det finnes et udekket medisinsk behov for en større pasientgruppe enn dem som får PCSK9-hemmere på blå resept i dag. 

– Vi håper derfor at den pågående piloten med anbud for PCSK9-hemmere, skal gjøre det mulig å tilby behandlingen til flere.

 Resultatet av anbudspiloten blir offentliggjort i november, og en eventuell ny ordning kan tre i kraft i begynnelsen av neste år.

Interessekonflikt: Kjetil Retterstøl oppgir å ha holdt foredrag for selskapene Sanofi, Amgen og Novartis, som alle tre har PCSK9-hemmere på markedet. Han er også tilknyttet lipidklinikken, som utfører utprøving av nye medikamenter og studier på vegne av Oslo universitetssykehus, som igjen har kontrakt med Inven2.