På terskelen til Alzheimers-gjennombrudd

NTNU-forsker Asgeir Kobro-Flatmoen ser for seg en fremtid der vi kan forebygge Alzheimers sykdom med medisiner, slik vi i dag kan forebygge hjerteinfarkt og hjerneslag med kolesterolsenkende medisiner.

– Dette er målet og jeg har tro på at vi kommer dit. Spørsmålet er når, og det avhenger av hvor mye midler vi får til forskning på sykdommen, sier forskeren ved NTNUs K.G. Jebsen Senter for Alzheimers sykdom ved Kavli-instituttet for nevrovitenskap.

– Vitenskapen utvikler seg gjerne i kvantesprang. Det kan virke som om det ikke er noen fremgang, så plutselig gjør man et svært viktig funn som åpner for nye viktige funn. Jo mer forskning som gjøres, dess kortere tid vil det ta.

Dobling innen 2050
Alzheimers sykdom, som er den vanligste årsaken til at demens oppstår, utvikler seg langsomt.

Etter hvert vil ulike strukturer i hjernen til den som rammes, brytes ned. Symptomer som hukommelsessvikt, språkproblemer, svekket evne til å orientere seg og lære seg nye ting, gjør det gradvis vanskeligere og etter hvert umulig å klare seg i hverdagen.

Om lag 60.000-70.000 mennesker lever med Alzheimers i Norge i dag. Det forventes en dobling relativt til folketallet innen 2050, på grunn av økningen i antallet eldre. På verdensbasis lever et sted mellom 33 og 35 millioner mennesker med Alzheimers.

Store forskningsmiljøer rundt om i verden jobber iherdig for å forstå sykdommen bedre. Målet er å utvikle effektiv behandling eller en kur.

Den brutale sannheten er at det, etter over 40 år med forskning, ikke finnes behandling som kan kurere eller bremse den nevrodegenerative sykdommen.

– Dessverre, og det er et svært problem, sier Tormod Fladby, professor ved Universitetet i Oslo (UiO) og avdelingsleder ved nevrologisk avdeling på Akershus universitetssykehus (Ahus).

Her møter Fladby pasienter som har kognitive problemer.

– Pasientene og pårørende merker at noe er galt. De oppsøker oss fordi de ønsker å vite hva som feiler dem.

– Da melder det seg et etisk spørsmål: Er det riktig å påvise en sykdom som ikke er behandlingsbar?

Det er mange mulige årsaker til de kognitive problemene. Noen kan ikke behandles, andre kan det. Dette taler for å stille en presis diagnose, forklarer Fladby.

Forskning viser også at det å få en Alzheimers-diagnose påvirker valg av livsstil i positiv retning, som økt sosial og fysisk aktivitet og sunnere kosthold. Dette kan påvirke sykdomsforløpet i riktig retning.

– Vår opplevelse er også at det å få Alzheimers-diagnosen, kan være et insentiv for folk til å ta grep når det gjelder livsstil, sier han.

Han understreker at de involverer både pasient og pårørende, som skal ivaretas tverrfaglig. Og de er oppmerksomme på om pasienten har en alvorlig underliggende depresjon, med tanke på hva slags reaksjon det da kan utløse å få diagnosen.

Diagnosesprang
Når Fladby og kollegene forteller pasienter i klinikken at diagnosen er Alzheimers sykdom, har sykdommen utviklet seg i mange år, og de første symptomene har meldt seg. Diagnosen har de stilt ved først å ta MR-undersøkelse av hjernen, for å utelukke andre tilstander. Deretter har de gjennomført kognitive tester, blodprøver og en spinalvæskeundersøkelse. I noen tilfeller bruker de bildediagnostikk med PET.

Mye tyder på at en sikker Alzheimers-diagnose i nær fremtid kan stilles mange år før de første symptomene oppstår, gjennom en enkel blodprøve.

Asgeir Kobro-Flatmoen omtaler dette som det største spranget fremover i løpet av hans ti år som forsker på Alzheimers.

– Vi står på terskelen til å kunne diagnostisere Alzheimers i opptil 15 år før symptomene oppstår. Den dagen vi har effektive medisiner, betyr det at vi kan starte behandlingen før hjerneskadene har oppstått.

Han viser til forskning av høy kvalitet fra Lund universitet og Gøteborg universitet i Sverige, som må bekreftes av andre forskningsgrupper før det blir aktuelt å ta i bruk i klinikken.

– Dataene som har kommet så langt, ser overbevisende ut, sier NTNU-forskeren.

Hvorvidt disse testene kan tas i bruk til tidligdiagnostikk før vi har noe å tilby av behandling, reiser vanskelige og viktige etiske spørsmål, understreker han.

Etikkprofessor: – Faren er at et dårlig svar kan gjøre at du går og venter på å bli syk

Økt kunnskap om tidlig patologi
Kobro-Flatmoen driver selv med grunnforskning på Alzheimers, og forteller at de senere årene har forståelsen av den tidlige patologien i sykdommen – hva som skjer i hjernen de 15–20 årene før symptomene oppstår – blitt mye bedre.

Her har NTNU-forskere bidratt med å finne ut hvor Alzheimers sannsynligvis oppstår, et funn som bidro til at K.G. Jebsen-senter for Alzheimers sykdom ble åpnet høsten 2020.

Her jobber han og kollegene bredt med minnesystemet og den delen av hjernen som kalles den entorhinale hjernebarken. Målet er å forstå hva som skjer i denne hjernedelen i perioden fra man er frisk, uten symptomer, inntil man begynner å få symptomer.

Kobro-Flatmoen jobber med å finne ut helt nøyaktig hvor – ned på cellenivå – sykdommen begynner. Hjernecellene – nevronene – er ekstremt ulike i de forskjellige hjernedelene. Selv innenfor én hjernedel er cellene ofte svært forskjellige i ulike områder og underområder.

– Hvis vi med sikkerhet kan si at «Alzheimers begynner her», kan vi undersøke hva som er spesielt med akkurat disse cellene. Først da er vi rustet til å forstå hvorfor Alzheimers sykdom oppstår, og, om vi tenker lenger frem, kan vi begynne å teste ut medikamenter som virker på akkurat disse spesielle cellene, før man utvikler symptomer.

Hypotesen Kobro-Flatmoen og kollegene jobber ut ifra nå, er at sykdomsutviklingen starter i et spesielt område i lag nummer to av de seks lagene som den entorhinale hjernebarken består av.

I hjernecellene her har de funnet et spesielt protein – reelin – som de ikke finner i andre nevroner av den typen. Nå undersøker de hva som skjer når de endrer nivåene av reelin.

– Vil dette forandre tilbøyeligheten til å utvikle tidlig Alzheimer-patologi? Så langt ser vi at når vi senker nivåene av reelin, går nivået av proteinet amyloid beta ned i disse cellene.

– Det akkumulerer seg mindre av amyloid beta, som man mener er en sentral årsak til at sykdommen oppstår.

Neste steg blir å finne ut hva dette betyr.

– Reelin er et protein som hører hjemme i disse hjernecellene, men hva betyr det at proteinet forandrer seg litt og akkumulerer seg over tid?

Forskeren trekker en parallell til fettstoffet kolesterol.

– Vi må ha det, men hvis vi får for mye av feil type, kan vi få hjerteinfarkt og hjerneslag.

– Her kan vi se for oss at det er samme prinsipp med reelin. Det er bra å ha det, men det kan være et tveegget sverd på den måten at feil type reelin øker produksjonen av amyloid beta, som forårsaker Alzheimers. Dette er en arbeidshypotese jeg jobber med.

Proteinplakk og floker
Den ledende teorien om hvorfor Alzheimers etter hvert gir demenssymptomer, er at kommunikasjonen mellom hjernecellene forstyrres av proteinplakk – som hovedsakelig knyttes til opphopning av amyloid beta – og floker inni hjernecellene, som knyttes til forandringer i proteinet tau.

Det meste av behandlingsforskningen de senere årene har dreid seg om å begrense opphopningen av amyloid beta eller å fjerne plakk i hjernen. Ett spor som følges, er bruk av antistoffer.

Håpet er at når man kan påvise Alzheimers lenge før symptomene oppstår, kan ett eller flere antistoffer tilføres for å bryte ned amyloid beta og bremse eller stoppe sykdommen.

– Omtrent slik som man i dag forebygger hjertesykdom med kolesterolsenkende medisiner, hvis tester viser at du har et høyt nivå av kolesterol, som regnes som et tidlig stadium av hjertesykdom, sier NTNU-forskeren.

Men amyloid beta kan koble seg sammen i ulike konstellasjoner og oppføre seg på mange ulike måter. Derfor har det vist seg å være vanskeligere enn man trodde å finne antistoffer som fungerer.

– Målet man forsøker å treffe, er såpeglatt. Det sklir unna hele tiden. Derfor er det vanskelig å spå når dette vil fungere, men personlig er jeg forsiktig optimistisk. Når man har funnet riktige antistoffer og riktig dose, tror jeg det kan bli et reelt behandlingsalternativ.

Kontroversiell godkjenning
Nærmest målet så langt har legemiddelselskapet Biogen vært med antistoffet aducanumab (Aduhelm). Legemiddelet fikk godkjenning av amerikanske legemiddelmyndigheter, FDA, i fjor sommer. Men godkjenningen har vært svært kontroversiell, og Biogen fikk avslag fra europeiske legemiddelmyndigheter, EMA, senere samme år. Nylig trakk selskapet søknaden om å få en ny EMA-vurdering.

– Til tross for signaler om positiv behandlingseffekt, var det ikke tilstrekkelig til å få godkjenning i Europa, sier Tormod Fladby ved Ahus.

Han håper man bruke erfaringene fra forsøkene med aducanumab til å komme videre.  

– Vi må forsøke å bygge videre på de resultatene som foreligger, og skjerpe behandling og inklusjonskriterier, slik at vi får behandling som gir signifikant effekt. Det trenger både samfunnet,pasienter og pårørende.

Mye er ugjort
Han forklarer at en viktig del av jobben de gjør på Ahus, er å tilby pasientene deltagelse i klinisk utprøving.

– Det er mye ugjort der når det gjelder utvikling av behandling, så samarbeidet med pasienter og pårørende på dette området er ekstremt viktig.

Selv leder Fladby et prosjekt som tar sikte på utvikling av blodbaserte tester til bruk hos Alzheimer-pasienter. Håpet er at å identifisere ulike immunceller i blod, kan gi en pekepinn på hva som vil være relevant behandling for den enkelte pasienten. Men også slik individualisert forebygging og behandling ligger langt inn i fremtiden.

Enklere og billigere
Det er altså sannsynlig at blodprøvene som kan brukes til tidlig diagnostikk, vil være tilgjengelig før det finnes effektiv behandling.

Den første som vil bli tilgjengelig, vil kunne vise nevrodegenerasjon generelt. Men heller ikke testene som kan påvise Alzheimer spesifikt, mange år før symptomene oppstår, er langt unna, tror Fladby. Han vil gjerne ta dem i bruk i klinikken.

– Håpet er at de da kan erstatte en del av det vi i dag gjør med spinalundersøkelser og PET-undersøkelser. Det vil være enklere, billigere og mindre belastende for pasientene.

– Og den dagen vi har effektiv behandling vil disse tidlige testene være gull verdt?

 – Ja, det er mildt sagt, svarer Fladby. 

Aktuelt: Studie: Statinbruk ga ingen økt risiko for demens hos pasienter med arvelig høyt kolesterol